Informacija

Lizosomska bolest skladištenja

Lizosomska bolest skladištenja


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Na mom satu biokemije danas smo radili zadatak koji opisuje dvije lizosomske bolesti skladištenja.

U prvom scenariju, stanična linija za bolest I-stanica može sintetizirati lizosomalne hidrolaze koje su savršeno funkcionalne i koje se zatim izlučuju izvan stanice umjesto da se sortiraju u lizosom. Međutim, postoji mutacija koja inhibira kinaznu domenu koja normalno fosforilira manoza-6-fosfat (M6P), tako da u tim stanicama nema M6P-obilježavanja.

U drugom scenariju, stanična linija za Hurlerovu bolest ima mutaciju koja eliminira jednu lizosomalnu glikozidazu tako da ne može razgraditi određene klase oligosaharida. To dovodi do toga da stanice ove mutantne stanične linije imaju prepune/napuhane lizosome.

Sada kada su ove dvije stanične linije zajedno kultivirane u istoj tikvici, uočeno je da kultura I stanica ispravlja defekt u kulturi Hurler stanica, dok Hurler stanična kultura nije bila u stanju ispraviti defekt u kulturi I stanica .

Moje pitanje je kako se može objasniti ovaj fenomen? I zašto Hurlerove stanice još uvijek rastu?


I-stanice proizvode normalne funkcionalne lizosomske hidrolaze, no one se izlučuju izvan lizosoma.

Hurlerovim stanicama nedostaje funkcionalna lizosomalna hidrolaza za razgradnju određenih oligosaharida.

Kada se dvije stanične linije pomiješaju zajedno u istom mediju, kroz nespecifičnu endocitozu, Hurlerove stanice će jednostavno proizvoljno htjeti endocitozirati stvari kao što su hranjive tvari iz medija u stanicu, a ponekad Hurlerove stanice mogu endocitozirati funkcionalni enzimi izlučeni izvan ekstracelularnog matriksa/membrane iz I-stanice.

Dakle, lizosomski sadržaj Hurlerove stanice može se zatim donekle degradirati i vratiti defekt koji je prikazan u normalnim Hurlerovim stanicama.


Lizosomske bolesti skladištenja

III Patogeneza

Kod LSD-a, kontinuirana prezentacija supstrata u stanici i njihova izostanak razgradnje rezultiraju njihovim pohranjivanjem i bubrenjem lizosoma. Elektronskom mikroskopijom se lizosomi unutar citoplazme mogu vidjeti kao inkluzije vezane za membranu koje sadrže pohranjeni supstrat (Slika 24-4). Kako lizosomi postaju veći, mogu se vidjeti svjetlosnim mikroskopom (slika 24-5). Međutim, u nekim LSD-ovima nakupljeni supstrat može se izgubiti tijekom obrade tkiva, ostavljajući prazne vakuolne artefakte. Nakupljanje primarnog supstrata za određeni enzimski put također može interferirati s drugim lizosomskim hidrolazama potrebnim za različite kataboličke putove (Kint et al., 1973.), što dovodi do sekundarne akumulacije dodatnih supstrata. Kako se više supstrata nakuplja, lizosomi zauzimaju veći dio citoplazme (Slika 24-6). Ovo povećanje broja i veličine lizosoma može prikriti ostale stanične organele i deformirati obris jezgre. Kako se proces nastavlja, zahvaćene stanice se povećavaju, što je jedan od uzroka organomegalije. Baš kao i kod CNS-a, hrskavice i kostiju, patofiziologija vjerojatno nije povezana samo s povećanjem veličine stanice, tkiva ili organa. Skladištenje GAG-a unutar mitralnog srčanog zaliska uzrokuje da normalno fuziformne stanice postanu zaobljene (Slika 24-6). To, zauzvrat, uzrokuje debljanje klapna i tetive cordae (Slika 24-7), ometajući normalnu funkciju zaliska i stvarajući mitralnu regurgitaciju. Slično, skladištenje unutar stanica rožnice (Slika 24-8) rezultira refleksijom i lomom svjetlosti, stvarajući zamućenost koja se uočava grubo i oftalmoskopijom (Slika 24-9). Međutim, u rožnici također postoji abnormalnost u biosintezi kolagena što rezultira većim fibrilima koji su šire razmaknuti od normalnog (Alroy et al., 1999.), a rožnica mačke MPS VI, umjesto da je deblja zbog povećane veličine stanica, tanja je od normalne (Aguirre et al., 1992 ).

Slika 24-4. Elektronska mikrofotografija polimorfonuklearnog leukocita od mačke s MPS VI koja prikazuje povećane lizosome koji sadrže granularni materijal (dermatan sulfat). Bar=1 u.

Slika 24-5. Svjetlosna mikrofotografija polimorfonuklearnog leukocita psa s MPS VII koja prikazuje citoplazmatske granule, koje predstavljaju lizosome koji sadrže GAG, koji se metakromatski boje toluidin plavim. Bar=10 um.

Slika 24-6. Elektronski mikrofotografija stanice iz mitralnog srčanog zaliska od mačke s MPS I. Obratite pažnju na ekstremni broj citoplazmatskih vakuola, gubitak prepoznavanja drugih organela i deformirani obris jezgre. Bar=3 u.

Slika 24-7. Mitralna valvula mačke s MPS I koja ilustrira zadebljane zaliske i cordae tendineae.

Slika 24-8. Svjetlosna mikrofotografija stražnje rožnice mačke s MPS VI koja ilustrira visoko vakuolirane keratocite. Bar=25 u.

Slika 24-9. Izgled mrežnice s nejasnim optičkim diskom i žilama mačke MPS I gledano kroz zamućenu rožnicu.

U mnogim LSD-ovima, CNS sadrži natečene neurone (Slika 24-10) s lizosomima koji sadrže lamelarni supstrat (Slika 24-11). Patogeneza lezija CNS-a uključuje razvoj meganeurita i klijanja neurita, koji izgledaju povezani s promjenama u metabolizmu gangliozida (Purpura i Baker, 1977., 1978. Purpura et al., 1978. Siegel i Walkley, 1994. Walkley, 1988. Walkley et al., 1988, 1990, 1991). Gangliozidi, bilo da su pohranjeni kao primarni supstrat (u GM1 i GM2 gangliosidosis) ili sekundarno (u MPS I i III), čini se da stimuliraju razvoj neurita sa sinapsama. Prisutnost novih neurita i njihovih sinapsi očito igra ulogu u disfunkciji CNS-a ovih bolesti (Walkley, 2003.).

Slika 24-10. Svjetlosna mikrosnimka natečenih neurona u jezgri lica u mozgu mačke s MPSI. Bar=25 u.

Slika 24-11. Elektronska mikrofotografija lizosoma u neuronu mačke s MPS I koja prikazuje lamelarne inkluzije. Ove inkluzije nisu tipične za glikozaminoglikane, već mogu predstavljati glikolipide, koji se akumuliraju sekundarno nakon primarnog skladištenja supstrata. Bar=0,5 u.

Mukolipidoza II, također poznata kao bolest I-stanica (nazvana po inkluzijama koje se vide u kultiviranim fibroblastima (Tondeur et al., 1971.), iznimka je od uobičajene patogeneze LSD-a (pregledano u Kornfeld i Sly [2001]). Studije fibroblasta pacijenata s ovom bolešću bile su ključne u pružanju uvida u transportni sustav M6P (Hickman i Neufeld, 1972.). Ovaj poremećaj je rezultat neuspjeha prvog enzima na putu odgovornom za posttranslacijsku fosforilaciju manozne skupine većine lizosomalnih hidrolaza (Hasilik et al., 1981. Reitman et al., 1981.). Posljedica defekta ovog enzima fosfotransferaze je proizvodnja lizosomalnih enzima kojima nedostaje signal odgovoran za učinkovito usmjeravanje enzima u lizosom putem M6P receptora. Tako male količine enzima dospiju do lizosoma, dok se velike količine izlučuju izvanstanično u plazmu. Budući da je aktivnost fosfotransferaze bilo teško izmjeriti, dijagnoza bolesti I-stanica obično se postavlja demonstriranjem niske intracelularne aktivnosti većine lizosomskih enzima i posljedično visoke aktivnosti enzima u serumu. Gen za ovu fosfotransferazu kloniran je i za ljude i za mačke, a identificirane su i mutacije (Giger et al., 2006. Svaka čast et al., 2006.). Iako bi se kod bolesti I-stanica očekivao klinički i patološki fenotip koji kombinira sve bolesti lizosomskog skladištenja, to se ne događa. Iako je I-stanica teška bolest u djece i mačaka, većina patologije nalazi se u mezenhimalno izvedenim stanicama Kupfferove stanice i hepatociti su u biti normalni (Martin et al., 1975., 1984. Mazrier et al., 2003.). Iako je mentalna retardacija prisutna u djece, a smrt se događa prije odrasle dobi, patologija CNS-a relativno je malo (Martin et al., 1984. Nagashima et al., 1977.). Svi do sada ispitani tipovi stanica su bili manjkavi u aktivnosti fosfotransferaze, ali mnogi organi (uključujući jetru, slezenu, bubrege i mozak) još uvijek imaju gotovo normalne aktivnosti unutarstaničnih lizosomskih enzima. Ovo opažanje ukazuje da postoji ili unutarstanični M6P-neovisni put do lizosoma, ili da se izlučeni enzimi internaliziraju receptorima na površini stanice koji prepoznaju druge ugljikohidrate na enzimima, kao što je nefosforilirana manoza (Waheed et al., 1982.). Put do lizosoma neovisan o M6P dokazan je za beta-glukocerebrozidazu i kiselu fosfatazu (Peters et al., 1990 Williams i Fukuda, 1990).


Lizosomske bolesti skladištenja

Za pionirski doprinos razumijevanju nasljednih bolesti, razvoj učinkovitih postupaka genetskog savjetovanja i početak mogućeg liječenja zamjenom nedostajućih enzima.

Roscoe Brady
Zbog metaboličkog defekta, tjelesna tkiva osoba oboljelih od ovih poremećaja počinju akumulirati i pohranjivati ​​prekomjernu količinu masnih tvari zvanih lipidi. Akumulirani lipidi mogu uzrokovati povećanje slezene i jetre, oštećenje kostiju i bubrega, zatajenje glavnih organa, tešku mentalnu retardaciju i često ranu smrt.

U nizu elegantnih eksperimenata, dr. Brady otkrio precizan metabolički defekt&mdasha pojedini nedostajući enzim&mdash koji uzrokuje stvaranje lipida i uništavanje tjelesnih tkiva. Pokazujući da je to slučaj s takvim poremećajima kao što su Gaucherova bolest, Niemann-Pickova bolest, Fabryjeva bolest i Tay-Sachsova bolest, dr. Brady je riješio enigmu koja je zbunjivala liječnike gotovo cijelo stoljeće.

Otkrića dr. Bradyja sada predstavljaju osnovu za ranu dijagnozu bolesti, za identifikaciju onih koji bi mogli prenijeti poremećaje na svoju djecu i za prenatalno otkrivanje bolesti.

Sadašnji i kontinuirani cilj istraživanja dr. Bradyja bave se liječenjem poremećaja. U svojim nastojanjima da pronađe obećavajući tretman, dr. Brady pokušava naučiti kako nadomjestiti enzim koji nedostaje, čime se smanjuje nakupljanje destruktivnih lipida i sprječava šteta koju oni uzrokuju.

Dr. Bradyju, za njegova izvanredna postignuća u dijagnostici i potencijalnom liječenju bolesti skladištenja lipida, dodjeljuje se ova nagrada za klinička medicinska istraživanja Alberta Laskera 1982. godine.

Za pojašnjenje molekularne osnove i dijagnozu određenih nasljednih poremećaja lizosomskog skladištenja koji mogu uzrokovati abnormalnosti rasta, mentalnu retardaciju, sljepoću, gluhoću i smrt.

Elizabeth Neufeld
U tim genetskim bolestima, od kojih su najpoznatiji Hunter i Hurler sindromi, pretjerano velike količine mukopolisaharida i mdashcell proizvoda sastavljenih od složenih šećera&mdashell nakupljaju se u tjelesnim tkivima, što dovodi do skeletnih abnormalnosti, mentalne retardacije, sljepoće i gluhoće. Bolesti su često smrtonosne.

Koristeći kreativne i zamršene metode istraživanja tijekom posljednjih 15 godina, dr. Neufeld pokazalo je da ovi poremećaji proizlaze iz nedostataka u degradativnim enzimima. Također je pokazala da se višak mukopolisaharida nakuplja unutar lizosoma i sitnih staničnih organa u kojima se razgrađuju velike molekule, čime se ta stanja također definiraju kao poremećaji skladištenja lizosoma. Osim toga, otkrila je specifične nedostatke enzima uključene u nekoliko bolesti ove skupine.

Rad dr. Neufelda predstavlja glavni temelj na kojem se sada temelji naše razumijevanje ovih genetskih poremećaja. Također je razvila posebne metode i kemikalije koje danas relativno lako olakšavaju dijagnosticiranje pacijenata s ovim bolestima i prenatalno dijagnosticiranje ovih bolesti. Ovaj rad je također doveo do novih koncepata u vezi s transportom enzima do lizosoma, s implikacijama na osnovnu staničnu biologiju i moguću zamjenu enzima.

Dr. Elizabeth Neufeld, čiji je pionirski rad jedinstveno pridonio našem temeljnom znanju o važnoj skupini nasljednih bolesti, dodjeljuje se ova nagrada za klinička medicinska istraživanja Albert Lasker za 1982. godinu.


Lizosomske bolesti skladištenja

Poremećaji lizosomalnog skladištenja (LSD) nastaju zbog nepotpune probave makromolekula. Uzrokujući da lizosomi postanu dovoljno veliki i brojni da ometaju normalne funkcije stanica.

Svi poremećaji lizosomske pohrane su autosomno recesivni osim
• Fabryjeva bolest i
• Sindrom lovaca
To su x-vezane recesivne bolesti.

Zahvaćeni organi i bolesti lizosomskog skladištenja ovise o tkivu. Gdje se nalazi većina materijala koji treba razgraditi i gdje se razgradnja obično događa.

Fabryjeva bolest

Fabryjeva bolest je uzrokovana nedostatkom u α-galaktozidaza enzim.

Gaucherova bolest

Gaucherove stanice su makrofagi koji izgledaju poput zgužvanog papira.
Neurološki simptomi javljaju se u rjeđim podtipovima Gaucherove bolesti.

Gaucherova bolest je uzrokovana nedostatkom u β-glukocerebrozidaza. To dovodi do nakupljanja glukocerebozida.

Niemann-Pickova bolest

Niemann-pickova bolest se manifestira sa -
• Progresivna neurodegeneracija
• Hepatosplenomegalija
• Trešnje crvene mrlje na makuli
• Pjenaste ćelije.

Niemann-pickova bolest uzrokovana je nedostatkom enzima spiringomijelinaza. To dovodi do nakupljanja sfingomijelina uz zahvaćenost središnjeg živčanog sustava.

Tay-Sachsova bolest

Tay-sachsova bolest se manifestira -
• Progresivna neurodegeneracija,
• Zastoj u razvoju,
• Trešnje crvene mrlje na makuli,
• Lizosomi koji izgledaju kao ljuske luka
• Nema hepatosplenomegalije.

Tay-sachsova bolest ima nedostatak Heksosaminidaza A. To dovodi do nakupljanja GM2 gangliozida.

Krabsova bolest

Krabsova bolest ima nedostatak u galaktocerebrozidaza. To dovodi do nakupljanja galaktocerebrozida.

Metakromatska leukodistrofija

Metakromatska leukodistrofija se manifestira -
• Centralna i periferna demonizacija s ataksijom i demencijom,

Metakromatska leukodistrofija ima nedostatak arilsulfataza A. To dovodi do nakupljanja cerebrozid sulfata.

Hurlerov sindrom

Hurlerov sindrom ima nedostatak u α-L-iduronidaza. To dovodi do nakupljanja heparan sulfata i dermatan sulfata. Naslage u koronarnim arterijama dovode do ishemijske bolesti srca.

Hunterov sindrom

Hunterov sindrom ima nedostatak iduronat sulfataza. To dovodi do nakupljanja heparan sulfata i dermatan sulfata.

Pompeova bolest

Pompeova bolest ima nedostatak lizosoma α-1,4-glukozidaza. To dovodi do taloženja glikogena u lizosomima.

Bolest I-stanica

To je uzrokovano nemogućnošću pravilne sinteze manoza-6-fosfat oznaka potrebna za usmjeravanje enzima na lizosome.


Reference

de Duve, C. Istraživanje stanica s centrifugom. Znanost 189, 186–194 (1975). Ovaj klasični rad opisuje otkriće različitih intracelularnih organela, uključujući lizosome, što je dovelo do toga da je de Duve dobio Nobelovu nagradu 1974.

Sandhoff, K. & Kolter, T. Topologija razgradnje glikosfingolipida. Trendovi Cell Biol. 6, 98–103 (1996).

Journet, A., Chapel, A., Kieffer, S., Roux, F. & Garin, J. Proteomska analiza ljudskih lizosoma: primjena na monocitne stanice i stanice raka dojke. Proteomika 2, 1026–1040 (2002).

Eskelinen, E. L., Tanaka, Y. & Saftig, P. Na kiselom rubu: nove funkcije za proteine ​​lizosomske membrane. Trendovi Cell Biol. 13, 137–145 (2003).

Mancini, G. M., Havelaar, A. C. & Verheijen, F. W. Lizosomalni transportni poremećaji. J. Naslijediti. Metab. Dis. 23, 278–292 (2000).

Kornfeld, S. & Sly, W. S. in Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti (ur. Scriver, C. R. et al.) 3469–3482 (McGraw–Hill Inc., Columbus, SAD, 2001.).

Callahan, J. W. Molekularna osnova GM1 gangliozidoze i Morquiove bolesti, tip B. Studije strukture i funkcije lizosomalne β-galaktozidaze i proteina koji nije sličan lizosomskoj β-galaktozidazi. Biochim. Biophys. Acta 1455, 85–103 (1999).

Li, Y. T., Maskos, K., Chou, C. W., Cole, R. B. & Li, S. C. Prisutnost neobičnog derivata GM2, GM2 konjugiranog s taurinom, u Tay-Sachsovom mozgu. J. Biol. Chem. 278, 35286–35291 (2003).

Hopwood, J. J. i Ballabio, A. in Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti (ur. Scriver, C. R. et al.) 3725–3732 (McGraw–Hill Inc., Columbus, SAD, 2001.).

Schmidt, B., Selmer, T., Ingendoh, A. & von Figura, K. Nova modifikacija aminokiselina u sulfatazama koja je defektna u višestrukom nedostatku sulfataze. stanica 82, 271–278 (1995).

Cosma, M. P. i sur. Gen za višestruki nedostatak sulfataze kodira bitan i ograničavajući čimbenik za aktivnost sulfataza. stanica 113, 445–456 (2003).

Dierks, T. i sur. Višestruki nedostatak sulfataze uzrokovan je mutacijama u genu koji kodira enzim koji stvara ljudski Cα-formilglicin. stanica 113, 435–444 (2003). Izvrsna studija u kojoj je prvi put opisan gen koji je zahvaćen MSD-om i identificirane mutacije koje uzrokuju ovu bolest.

Ostrowska, H., Krukowska, K., Kalinowska, J., Orlowska, M. & Lengiewicz, I. Lizosomski multienzimski kompleks visoke molekularne težine. Mol stanica. Biol. Lett. 8, 19–24 (2003).

Zhou, X.Y. i sur. Mišji model za lizosomski poremećaj galaktozijalidozu i korekciju fenotipa s prekomjernom ekspresijom eritroidnih prekursora stanica. Genes Dev. 9, 2623–2634 (1995).

Leimig, T. i sur. Funkcionalno poboljšanje mišje galaktozijalidoze genetski modificiranim hematopoetskim progenitornim stanicama koštane srži. Krv 99, 3169–3178 (2002).

Jolly, R. D., Brown, S., Das, A. M. & Walkley, S. U. Mitohondrijska disfunkcija u neuronskim ceroid-lipofuscinozama (Battenova bolest). Neurochem. Int. 40, 565–571 (2002).

Hofmann, S. L. i Peltonen, L. in Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti (ur. Scriver, C. R. et al.) 3877–3894 (McGraw–Hill Inc., Columbus, SAD, 2001.).

Cooper, J. D. Napredak prema razumijevanju neurobiologije Battenove bolesti ili neuronske ceroidne lipofuscinoze. Curr. Opin. Neurol. 16, 121–128 (2003).

Linder, M. E. & Deschenes, R. J. Novi uvidi u mehanizme palmitoilacije proteina. Biokemija 42, 4311–4320 (2003).

Hofmann, S. L. i sur. Neuronske ceroidne lipofuscinoze uzrokovane defektima topivih lizosomskih enzima (CLN1 i CLN2). Curr. Mol. Med. 2, 423–437 (2002).

Gupta, P. i sur. Poremećaj PPT2 kod miševa uzrokuje neobičan lizosomski poremećaj skladištenja s neurovisceralnim značajkama. Proc. Natl akad. Sci. SAD 100, 12325–12330 (2003).

Kim, Y., Ramirez-Montealegre, D. & Pearce, D.A. Uloga u vakuolarnom transportu arginina za kvasac Btn1p i za ljudski CLN3, protein defektan kod Battenove bolesti. Proc. Natl akad. Sci. SAD 100, 15458–15462 (2003). Nedavna studija u kojoj je funkcija CLN3 proteina prvi put identificirana na temelju analize funkcije CLN3 ortologa Btn1 u S. cerevisiae . An S. cerevisiae transportni defekt koji je rezultat ablacije gena za Btn1 mogao bi se poništiti ekspresijom ili Btn1 ili CLN3.

Gao, H. i sur. Mutacije u romanu CLN6-kodirani transmembranski protein uzrokuje varijantu neuronske ceroidne lipofuscinoze kod čovjeka i miša. Am. J. Hum. Genet. 70, 324–335 (2002).

Wheeler, R. B. i sur. Gen je mutirao u varijanti kasno-infantilne neuronske ceroidne lipofuscinoze (CLN6) i u nclf mutantni miševi kodiraju novi predviđeni transmembranski protein. Am. J. Hum. Genet. 70, 537–542 (2002).

Isosomppi, J., Vesa, J., Jalanko, A. & Peltonen, L. Lizosomska lokalizacija neuronal ceroid lipofuscinosis CLN5 proteina. Pjevušiti. Mol. Genet. 11, 885–891 (2002).

Verheijen, F. W. i sur. Novi gen, koji kodira anionski transporter, mutiran je u bolestima skladištenja sijalične kiseline. Priroda Genet. 23, 462–465 (1999).

Town, M. i sur. Novi gen koji kodira integralni membranski protein mutiran je u nefropatskoj cistinozi. Priroda Genet. 18, 319–324 (1998).

Simons, K. & Gruenberg, J. Ometanje endosomskog sustava: lipidne splavi i bolesti lizosomskog skladištenja. Trendovi Cell Biol. 10, 459–462 (2000).

Nishino, I. i sur. Primarni nedostatak LAMP-2 uzrokuje X-vezanu vakuolarnu kardiomiopatiju i miopatiju (Danonova bolest). Priroda 406, 906–910 (2000). Iako je poznato da je LAMP2 bogat lizosomskim strukturnim proteinom, ova studija je prva koja povezuje defekte ovog proteina s poznatim LSD-om.

Sandhoff, K., Kolter, T. i Harzer, K. in Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti (ur. Scriver, C. R. et al.) 3371–3388 (McGraw–Hill Inc., Columbus, SAD, 2001.).

Dittmer, F. i sur. Alternativni mehanizmi za promet lizosomskih enzima kod miševa s manjkom manoza 6-fosfatnog receptora specifični su za tip stanice. J. Cell Sci. 112, 1591–1597 (1999).

Kaufman, R. J. Orchestrating the unfolded protein response in health and disease. J. Clin. Investirati. 110, 1389–1398 (2002).

Ferri, K. F. & Kroemer, G. Organelle-specifična inicijacija puteva stanične smrti. Nature Cell Biol. 3, E255–E263 (2001).

Castino, R., Demoz, M. & Isidoro, C. Odredište 'lizosom': ciljna organela za ubijanje tumorskih stanica? J. Mol. Prepoznati. 16, 337–348 (2003).

Yang, A. J., Chandswangbhuvana, D., Margol, L. & Glabe, C. G. Gubitak nepropusnosti endosomalne/lizosomske membrane rani je događaj u patogenezi amiloida Aβ1–42. J. Neurosci. Rez. 52, 691–698 (1998).

Zhang, F. i sur. Karakterizacija ABCB9, proteina kasete za vezanje ATP-a povezanog s lizosomima. J. Biol. Chem. 275, 23287–23294 (2000).

Vulević, B. i sur. Kloniranje i karakterizacija ljudske kasete za vezanje adenozin 5′-trifosfata, podfamilija A, transporter 2 (ABCA2). Cancer Res. 61, 3339–3347 (2001).

Raggers, R. J., Pomorski, T., Holthuis, J. C., Kalin, N. & amp van Meer, G. Lipidni promet: abeceda transdvoslojnog kretanja. Promet 1, 226–234 (2000).

Schmitz, G. & Kaminski, W.E. ABCA2: kandidat za regulator neuralnog transmembranskog transporta lipida. Mol stanica. Život Sci. 59, 1285–1295 (2002).

Choi, H. Y. i sur. Poremećaj ABCA1-ovisnog izljeva lipida i hipoalfalipoproteinemija kod ljudske Niemann-Pickove bolesti tipa C. J. Biol. Chem. 278, 32569–32577 (2003).

Jaiswal, J. K., Andrews, N. W. & Simon, S. M. Membranski proksimalni lizosomi su glavne vezikule odgovorne za egzocitozu ovisnu o kalciju u nesekretornim stanicama. J. Cell Biol. 159, 625–635 (2002). Studija koja je pokazala vezu između intracelularnog Ca 2+ razine i fuziju sekretornih lizosoma s plazma membranom, što bi moglo imati posljedice za razumijevanje patologije LSD-a.

Andrews, N. W. Regulirano lučenje konvencionalnih lizosoma. Trendovi Cell Biol. 10, 316–321 (2000).

Reddy, A., Caler, E.V. & Andrews, N.W. Popravak plazma membrane je posredovan Ca 2+ -reguliranom egzocitozom lizosoma. stanica 106, 157–169 (2001).

Linke, M., Herzog, V. & Brix, K. Promet lizosomskog katepsina B – zelenog fluorescentnog proteina na površinu epitelnih stanica štitnjače uključuje endosomski/lizosomski odjeljak. J. Cell Sci. 115, 4877–4889 (2002).

Marks, D. L. & Pagano, R. E. Endocitoza i sortiranje glikosfingolipida u bolesti skladištenja sfingolipida. Trendovi Cell Biol. 12, 605–613 (2002).

Silence, D. J. & amp Platt, F. M. Bolesti skladištenja: novi uvid u funkcije sfingolipida. Trendovi Cell Biol. 13, 195–203 (2003).

Chen, C. S., Patterson, M. C., Wheatley, C. L., O'Brien, J. F. & Pagano, R. E. Široki probirni test za bolesti skladištenja sfingolipida. Lanceta 354, 901–905 (1999).

Silence, D. J. i sur. Glukozilceramid modulira membranski promet duž endocitnog puta. J. Lipid Res. 43, 1837–1845 (2002).

Puri, V. i sur. Kolesterol modulira membranski promet duž endocitnog puta u bolestima skladištenja sfingolipida. Nature Cell Biol. 1, 386–388 (1999).

Choudhury, A. i sur. Rab proteini posreduju Golgijevom transportu glikosfingolipida internih kaveola i ispravljaju promet lipida u Niemann-Pick C stanicama. J. Clin. Investirati. 109, 1541–1550 (2002).

Brown, D. & amp London, E. Struktura i funkcija membranskih splavi bogatih sfingolipidima i kolesterolom. J. Biol. Chem. 275, 17221–17224 (2000).

Lai, E. C. Lipidne splavi čine skliske platforme. J. Cell Biol. 162, 365–370 (2003).

Gondre-Lewis, M. C., McGlynn, R. & Walkley, S. U. Nakupljanje kolesterola u neuronima s nedostatkom NPC1 ovisi o gangliozidima. Curr. Biol. 13, 1324–1329 (2003). Ovaj rad nudi novi pogled na uzrok NPC bolesti predlažući da bi protein NPC1 mogao biti bliže povezan s homeostatskom kontrolom transporta glikosfingolipida, a ne s transportom kolesterola.

Pfrieger, F. W. Homeostaza kolesterola i funkcija u neuronima središnjeg živčanog sustava. Mol stanica. Život Sci. 60, 1158–1171 (2003).

Buccoliero, R., Bodennec, J. & Futerman, A. H. Uloga sfingolipida u razvoju neurona: lekcije iz modela bolesti skladištenja sfingolipida. Neurochem. Rez. 27, 565–574 (2002).

Lefrancois, S., Zeng, J., Hassan, A. J., Canuel, M. & Morales, C. R. Lizosomski promet proteina aktivatora sfingolipida (SAP) je posredovan sortilinom. EMBO J. 22, 6430–6437 (2003). Ova nedavna studija pokazala je da se put transporta proteina aktivatora sfingolipida do lizosoma odvija kroz novi put koji uključuje sortilinske receptore.

Pearce, D. A., Ferea, T., Nosel, S. A., Das, B. i Sherman, F. Action of BTN1, ortolog kvasca gena mutiranog u Battenove bolesti. Priroda Genet. 22, 55–58 (1999).

Chattopadhyay, S., Roberts, P. M. & Pearce, D. A. Model kvasca za Battenovu bolest: uloga Btn2p u prometu vezikularnog ciljanog proteina povezanog s Golgijem, Yif1p. Biochem. Biophys. Rez. komun. 302, 534–538 (2003).

Fares, H. & Greenwald, I. Regulacija endocitoze pomoću CUP-5, Caenorhabditis elegans mukolipin-1 homolog. Priroda Genet. 28, 64–68 (2001).

Hersh, B. M., Hartwieg, E. i Horvitz, H. R. The Caenorhabditis elegans gen sličan mukolipinu šalica-5 je bitan za održivost i regulira lizosome u više tipova stanica. Proc. Natl akad. Sci. SAD 99, 4355–4360 (2002).

Raychowdhury, M.K. i sur. Molekularna patofiziologija mukolipidoze tipa IV: pH disregulacija mukolipin-1 kationskog kanala. Pjevušiti. Mol. Genet. 13, 617–627 (2004).

Futerman, A. H. (ur.) Ceramidna signalizacija (Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2003.).

Hannun, Y. A. & amp Obeid, L. M. Ceramid-centrični univerzum regulacije stanica posredovane lipidima: susreti sa stresom vrste lipida. J. Biol. Chem. 277, 25847–25850 (2002).

Garcia-Barros, M. i sur. Odgovor tumora na radioterapiju reguliran apoptozom endotelnih stanica. Znanost 300, 1155–1159 (2003).

Lozano, J. i sur. Defekti stanične autonomne apoptoze u fibroblastima koji nokautiraju kiselu sfingomijelinazu. J. Biol. Chem. 276, 442–448 (2001).

Li, C.M. i sur. Insercijska mutageneza gena mišje kisele ceramidaze dovodi do rane embrionalne letalnosti u homozigota i progresivne bolesti skladištenja lipida u heterozigota. Genomika 79, 218–224 (2002).

Hollak, C. E. M., van Weely, S., van Oers, M. H. J. & amp Aerts, J. M. F. G. Izraženo povećanje aktivnosti kitotriozidaze u plazmi. Novo obilježje Gaucherove bolesti. J. Clin. Investirati. 93, 1288–1292 (1994).

Boot, R.G. i sur. Izraženo povišenje kemokina CCL18/PARC u Gaucherovoj bolesti: novi surogat biljeg za procjenu terapijske intervencije. Krv 103, 33–39 (2004).

Suzuki, K. i sur. Neuronsko nakupljanje α- i β-sinukleina u mozgu mišjeg modela GM2 gangliozidoze. Neuroreport 14, 551–554 (2003).

Kakela, R., Somerharju, P. & Tyynela, J. Analiza fosfolipidnih molekularnih vrsta u mozgu pacijenata s infantilnom i juvenilnom neuronal-ceroid lipofuscinozom pomoću tekućinske kromatografije-elektrosprej ionizacijske masene spektrometrije. J. Neurochem. 84, 1051–1065 (2003).

Bodennec, J., Pelled, D., Riebeling, C., Trajković, S. & amp Futerman, A. H. Sinteza fosfatidilkolina je povišena u neuronskim modelima Gaucherove bolesti zbog izravne aktivacije CTP:fosfokolin citidiltransferaze glukozilceramidom. FASEB J. 16, 1814–1816 (2002).

Lloyd-Evans, E. i sur. Glukozilceramid i glukozilsfingozin različitim mehanizmima moduliraju mobilizaciju kalcija iz mikrosoma mozga. J. Biol. Chem. 278, 23594–23599 (2003).

Pelled, D. i sur. Inhibicija unosa kalcija preko sarko/endoplazmatskog retikuluma Ca 2+ -ATPaze u mišjem modelu Sandhoffove bolesti i prevencija liječenjem N-butildeoksinojirimicin. J. Biol. Chem. 278, 29496–29501 (2003).

LaPlante, J. M. i sur. Identifikacija i karakterizacija jednokanalne funkcije humanog mukolipina-1 uključene u mukolipidozu tipa IV, poremećaj koji utječe na lizosomski put. FEBS Lett. 532, 183–187 (2002).

Berridge, M. J., Bootman, M. D. & Lipp, P. Kalcij signal života i smrti. Priroda 395, 645–648 (1998).

Wada, R., Tifft, C. J. & Proia, R. L. Aktivacija mikroglija prethodi akutnoj neurodegeneraciji kod Sandhoffove bolesti i potiskuje se transplantacijom koštane srži. Proc. Natl akad. Sci. SAD 97, 10954–10959 (2000). Jedna od prvih studija koja ocrtava biokemijski i stanični slijed događaja koji vode od nakupljanja nerazgrađenog supstrata (u ovom slučaju, GM2 gangliozida) do stanične, tkiva i patologije organa.

Myerowitz, R. i sur. Molekularna patofiziologija kod Tay-Sachsovih i Sandhoffovih bolesti kao što je otkriveno profiliranjem genske ekspresije. Pjevušiti. Mol. Genet. 11, 1343–1350 (2002).

Jeyakumar, M. i sur. Upala središnjeg živčanog sustava obilježje je patogeneze kod mišjih modela GM1 i GM2 gangliozidoze. Mozak 126, 974–987 (2003).

Ohmi, K. i sur. Aktivirana mikroglija u korteksu mišjih modela mukopolisaharidoza I i IIIB. Proc. Natl akad. Sci. SAD 100, 1902–1907 (2003).

Brooks, A. I., Chattopadhyay, S., Mitchison, H. M., Nussbaum, R. L. & Pearce, D. A. Funkcionalna kategorizacija promjena ekspresije gena u malom mozgu Cln3-nokaut model miša za Battenovu bolest. Mol. Genet. Metab. 78, 17–30 (2003).

Meikle, P. J. & Hopwood, J. J. Lizosomalni poremećaji skladištenja: nove terapijske mogućnosti zahtijevaju ranu dijagnozu. Eur. J. Pediatr. 162 (Suppl. 1), S34–S37 (2003).

D'Azzo, A. Strategije prijenosa gena za korekciju poremećaja lizosomskog skladištenja. Acta Haematol. 110, 71–85 (2003).

Cheng, S. H. & amp Smith, A. E. Napredak i izgledi genske terapije: genska terapija poremećaja lizosomskog skladištenja. Gene Ther. 10, 1275–1281 (2003).

Grabowski, G. A. & Hopkin, R. J. Enzimska terapija za lizosomsku bolest skladištenja: principi, praksa i izgledi. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 4, 403–436 (2003).

Zhu, Y., Li, X., Schuchman, E.H., Desnick, R.J. & Cheng, S.H. Deksametazonom posredovana regulacija manoznog receptora poboljšava isporuku rekombinantne glukocerebrozidaze u Gaucherove makrofage. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 705–711 (2004).

Dhami, R. & Schuchman, E.H. Manoza-6-fosfat posredovana apsorpcija je defektna u makrofagima s nedostatkom kisele sfingomijelinaze: implikacije za nadomjesnu terapiju enzima Niemann-Pickove bolesti. J. Biol. Chem. 279, 1526–1532 (2003).

Bengtsson, B. A., Johansson, J. O., Hollak, C., Linthorst, G. & FeldtRasmussen, U. Zamjena enzima u Anderson-Fabryjevoj bolesti. Lanceta 361, 352 (2003).

Germain, D. P. Fabryjeva bolest: nedavni napredak u terapiji zamjene enzima. Stručno mišljenje. Istražite. Droga 11, 1467–1476 (2002).

Desnick, R. J. & amp Schuchman, E. H. Enzimska zamjena i terapija poboljšanja: lekcije iz lizosomskih poremećaja. Nature Rev. Genet. 3, 954–966 (2002).

Fan, J. Q. Kontradiktorni tretman za lizosomske poremećaje skladištenja: inhibitori pojačavaju aktivnost mutantnih enzima. Trendovi Pharmacol. Sci. 24, 355–360 (2003).

Futerman, A. H., Sussman, J. L., Horowitz, M., Silman, I. & Zimran, A. Novi smjerovi u liječenju Gaucherove bolesti. Trendovi Pharmacol. Sci. 25, 147–151 (2004).

Dvir, H. i sur. Rentgenska struktura ljudske acid-β-glukozidaze, defektnog enzima u Gaucherovoj bolesti. EMBO rep. 4, 704–709 (2003).

Mark, B.L. i sur. Kristalna struktura ljudske β-heksosaminidaze B: razumijevanje molekularne osnove Sandhoffove i Tay-Sachsove bolesti. J. Mol. Biol. 327, 1093–1109 (2003).

Platt, F.M. i sur. Prevencija lizosomske bolesti skladištenja u Tay–Sachs miševa liječenih s N-butildeoksinojirimicin. Znanost 276, 428–431 (1997).

Cox, T. i sur. Novo oralno liječenje Gaucherove bolesti s N-butildeoksinojirimicin (OGT 918) za smanjenje biosinteze supstrata. Lanceta 355, 1481–1485 (2000). Ovaj rad daje klinički opis pacijenata s Gaucherovom bolešću koji su liječeni SRT - prvim novim tretmanom za Gaucherovu bolest u više od desetljeća.

Lachmann, R.H. Miglustat. Oxford GlycoSciences/Actelion. Curr. Opin. Istražite. Droga 4, 472–479 (2003).

Gahl, W. A., Thoene, J. G. i Schneider, J. A. cistinoza. N. Engl. J. Med. 347, 111–121 (2002).

Gravel, R.A. i sur. u Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti (ur. Scriver, C. R. et al.) 3827–3876 (McGraw–Hill Inc., Columbus, SAD, 2001.).

Beutler, E. & Grabowski, G. A. in Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti (ur. Scriver, C. R. et al.) 3635–3668 (McGraw–Hill Inc., Columbus, SAD, 2001.).

Brady, R. O. in Gaucherova bolest. (ur. Zimran, A.) 621–634 (Bailliere Tindall, London, 1997.).

Luzio, J. P. i sur. Dinamika membrane i biogeneza lizosoma. Mol. član Biol. 20, 141–154 (2003).

Stahl, P. D. & Barbieri, M. A. Multivezikularna tijela i multivezikularni endosomi: 'unutrašnje i vanjske strane' endosomalnog prometa. Sci. STKE 141, PE32 (2002).

Hirsch, J.G., Fedorko, M.E. & Cohn, Z.A. Fuzija i formiranje vezikula na površini pinocitnih vakuola u makrofagima. J. Cell Biol. 38, 629–632 (1968).

Chow, A., Toomre, D., Garrett, W. & Mellman, I. Sazrijevanje dendritičkih stanica pokreće retrogradni transport MHC klase II od lizosoma do plazma membrane. Priroda 418, 988–994 (2002).

Blott, E.J. & Griffiths, G.M. Sekretorni lizosomi. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 3, 122–131 (2002).

Murk, J. L. i sur. Endosomalna kompartmentalizacija u tri dimenzije: implikacije za fuziju membrane. Proc. Natl akad. Sci. SAD 100, 13332–13337 (2003).

Sawkar, A.R. i sur. Kemijski chaperoni povećavaju staničnu aktivnost N370S β-glukozidaze: terapijska strategija za Gaucherovu bolest. Proc. Natl akad. Sci. SAD 99, 15428–15433 (2002).

Scriver, C. R. i sur. (eds) Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti (McGraw-Hill Inc., Columbus, SAD, 2001.).

Wraith, J. E. Lizosomski poremećaji. Semin. Neonatol. 7, 75–83 (2002).

Meikle, P. J., Hopwood, J. J., Clague, A. E. & Carey, W. F. Prevalencija lizosomskih poremećaja skladištenja. J. Am. Med. Soc. 281, 249–254 (1999).

Altmann, S.W. i sur. Niemann–Pick C1 like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Znanost 303, 1201–1204 (2004).

Sleat, D. E. et al. Genetic evidence for nonredundant functional cooperativity between NPC1 and NPC2 in lipid transport. Proc. Natl akad. Sci. SAD 101, 5886–5891 (2004).


Sphingolipidoses

Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, and Fabry diseases were among the first lysosomal storage disorders to be described (FIGURE 2). Initially, Gaucher and Niemann-Pick diseases were termed xanthomatoses until Ludwig Pick proposed the term lipidoses, based on the abnormal amounts of lipid in patient serum samples. A shared histological feature of these disorders was the presence of highly vacuolated cells with a foamy appearance. Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, and Fabry diseases are now all recognized as lipid storage disorders and collectively referred to as the sphingolipidoses. This classification was substantiated by the identification of the specific storage material in these disorders, including glucocerebroside in Gaucher disease, sphingomyelin in Niemann-Pick disease, N-acetylgalactosaminyl-(N-acetylneuraminyl)-galactosylglucosylceramide (GM2) in Tay-Sach disease, and globotriaosylceramide in Fabry disease (67).

Each of the sphingolipidoses is associated with a specific lysosomal hydrolase deficiency: β-glucocerebrosidase in Gaucher disease, sphingomyelinase in Niemann-Pick disease, β-hexosaminidase A and B in Tay-Sachs disease, and α-galactosidase in Fabry disease (67). The localization of these activities to the lysosome was an important step in understanding the pathophysiology of the lipidoses. Moreover, similar disturbances in lipid metabolism are evident in other lysosomal storage disorders. For example, studies on Niemann-Pick disease have elucidated roles for the traffic of cholesterol (and possibly other cargo) out of the lysosome/late endosome (93, 120), and cholesterol accumulation appears to be a common feature for many lysosomal storage disorders.


About WORLDSymposium™

WORLDSymposium™ is an annual research conference dedicated to lysosomal diseases. WORLD is an acronym that stands for We’re Organizing Research on Lysosomal Diseases. Since its inception as a small group of passionate researchers in 2002, WORLDSymposium has grown to an international research conference that attracts over 2000 participants from more than 50 countries around the globe.

Planning and Organizing Committee

Course Director: Chester B. Whitley, PhD, MD, Chair
Principal Investigator,
Lysosomal Disease Network
www.LysosomalDiseaseNetwork.org

Professor
Director, Advanced Therapies
Director, Gene Therapy Center
Director, PKU Clinic Departments of Pediatrics,
and Experimental and Clinical Pharmacology,
University of Minnesota
PWB 12-170
516 Delaware St SE
Minneapolis, MN 55455

2021 Committee Members
Brian Bigger, PhD**
Elizabeth Braunlin, MD, PhD**
Philip J. Brooks, PhD**
Amber R. Brown, CPP
Brenda M. Diethelm-Okita, MPA
Thomas Eggermann, MD, PhD**
Roberto Giugliani, MD, PhD, MSc**
Jeanine R. Jarnes, PharmD
Virginia Kimonis, MD**
R. Scott McIvor, PhD**
Angela Meader, CHCP
Jill A. Morris, PhD**
Joseph Muenzer, MD, PhD**
Dao Pan, PhD**
Lynda Polgreen, MD**
Uma Ramaswami, MD**
Mark S. Sands, PhD**
Dawn C. Saterdalen, RN, MBA
Ellen Sidransky, MD**
Patroula Smpokou, MD**
Ari Zimran, MD**

**Special thanks are given to members of the 2021 Planning and Organizing Committee responsible for abstract review and scoring for the 2021 platform presentations.

“WORLDSymposium 2022” 18th annual research meeting

WORLDSymposium™ is a licensed annual scientific research meeting, directed by Chester B. Whitley, PhD, MD, Course Director, and organized by an independent planning and organizing committee as listed above.

WORLD is the acronym for We’re Organizing Research on Lysosomal Diseases

Mission

The goal of WORLDSymposia is to provide an interdisciplinary forum to explore and discuss specific areas of interest, research and clinical applicability related to lysosomal diseases. Each year, WORLDSymposia hosts a scientific meeting (WORLDSymposium) presenting the latest information from basic science, translational research, and clinical trials for lysosomal diseases. WORLDSymposium is designed to help researchers and clinicians to better manage and understand diagnostic options for patients with lysosomal diseases, identify areas requiring additional basic and clinical research, public policy and regulatory attention, and identify the latest findings in the natural history of lysosomal diseases.

Editorial Practices

In all references and educational materials, it is WORLDSymposium’s editorial practice to eliminate the term “storage” in the context of “lysosomal storage disease”. This focuses attention on the growing body of knowledge indicating that ‘storage’ may not be the primary common mechanism of pathobiology in these conditions. While the physical accumulation of undegradable macromolecules might be important in disease manifestations like skeletal deformation, other processes such as inflammation and regulation of cell activity through the mTOR pathway, are increasingly recognized as more critical factors in the underlying pathology. To be clear, use of the term “lysosomal storage disease” (or “lysosomal storage disorder”) has changed to “lysosomal disease” (or “lysosomal disorder”) in all WORLDSymposium materijala.

Lysosomal diseases

The lysosomal diseases are a collection of more than 40 clinical syndromes with incidence rates ranging from1 in 20,000 (Gaucher disease) to 1 in 300,000 (Wolman disease) live births taken together these conditions are responsible for a significant amount of disability and disease burden. The rarity of each lysosomal disease means that no single medical research center has an opportunity to see sufficient numbers of patients with any one disease to effectively describe the full spectrum of each disease or adequately test any new therapies. The combined and integrated efforts of a network of centers with expertise in one or more of these diseases in order to solve major challenges in diagnosis, disease management, and therapy create solutions that will have a direct impact on patients suffering from lysosomal disease and will have important implications for medical practice.

Aspartylglucosaminuria Batten disease cholesteryl ester storage disease Fabry disease fucosidosis galactosialidosis types I & II Krabbe disease neuronal ceroid lipofuscinosis (infantile, late infantile, juvenile) Mucolipidosis types II, III, & IV Mucopolysaccharidosis types I, II, III, IV, and VI (Hurler, Hurler–Scheie, and Scheie Hunter, Sanfilippo, Morquio, and Maroteaux–Lamy syndromes, respectively) Niemann–Pick disease Pompe disease Sandhoff disease Schindler disease sialidosis types I & II Tay-Sachs disease Wolman disease alpha-mannosidosis types I & II beta-mannosidosis.


Uvod

Lysosomes are subcellular organelles responsible for degrading complex macromolecules and recycling cellular debris. They contain a variety of acid hydrolases functioning at acidic pH 4𠄵. These hydrolytic enzymes are translated and modified in the endoplasmic reticulum, and then transported from the Golgi to the lysosomes via a mannose-6-phosphate receptor dependent mechanism. Lysosomal enzymes function in a coordinated manner to break down complex sugars, lipids, glycolipids, glycosaminoglycans (GAGs), nucleic acids and proteins. Deficiency of a lysosomal enzyme or any component that is required for proper lysosomal function results in the accumulation of macromolecules and distortion of the lysosomes, leading to progressive cellular dysfunction of the affected tissues and organs, and resultant clinical abnormalities.

Lysosomal storage diseases (LSDs) are mainly caused by mutations in the genes encoding a specific lysosomal enzyme. Some LSDs result from deficiencies in activator proteins (e.g., GM2 activator deficiency), lysosomal membrane proteins (e.g., Danon disease), transporters for substrates (e.g., Salla disease), proteins for lysosomal enzyme post-translational modification (e.g., multiple sulfatase deficiency) and proteins for targeting enzymes to the lysosomes (e.g., I-cell disease) [1𠄴]. Most LSDs are autosomal recessive conditions, with the exception of X-linked Fabry, Hunter (mucopolysaccharidosis type II, MPS-II) and Danon disease. The incidence of LSDs as a group is estimated as 1:7,000 to 1: 8,000 [5]. With the emergence of LSDs newborn screening (NBS) programs, the population frequency of LSDs will be more accurately predicted and could be higher than the current literature.

More than 50 LSDs have been described and are classified into sphingolipidoses, mucopolysaccharidoses (MPS), oligosaccharidoses (glycoproteinosis), mucolipidoses, neuronal ceroid lipofusinoses, and other categories based on the accumulated substrates. The clinical spectrum is very broad and highly variable partly due to the different substrates accumulated and levels of residual enzyme function underlying the disease-causing mutation. Classic features highly suggestive of LSDs include progressive mental retardation, developmental delay or regression, other neurological symptoms including ataxia and seizures, coarse features, organomegaly, abnormal eye findings (cherry-red spot, corneal clouding), and skeletal abnormalities (dysotosis multiplex). Besides supportive treatments, enzyme replacement therapy, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), chemical chaperon therapy and substrate reduction therapy have become increasingly available for treating specific LSDs [6𠄸]. Early diagnosis of these conditions, preferably pre-symptomatic detection, is critical to ensure early treatment and to avoid or reverse adverse clinical outcomes.

Lysosomal enzyme testing has been the gold standard for providing definitive diagnoses, which can be further confirmed by identifying disease-causing mutations. Many enzymes can be assayed in blood (leukocytes or serum/plasma) using commercially available synthetic 4-methylumbelliferone (4-MU) substrates. Other methods use spectrometric or radioactive substrates [1, 2, 4]. The selection of a specific enzyme or a panel of enzymes for testing is based on the clinical presentations, MRI findings, ultra-structural findings from biopsied material and available biomarker results (GAGs, oligosaccharides pattern, sialic acid, etc.) [1, 4].

This differential diagnostic process requires a significant amount of expertise and experience in these diseases. Sometimes patients go through years of diagnostic odyssey before the correct diagnosis is made.

The concept of using dried blood spot (DBS) extracts for lysosomal enzyme testing, as pioneered by Nester Chamoles and colleagues in the early 2000s, opened up the potential for NBS of LSDs [9]. Although these modified fluorometric methods for DBS specimens are simple and inexpensive to set up, the multiplex capacity is limited as the enzyme reactions all produce the same end product 4-MU for measuring enzyme activity. Michael Gelb and colleagues have developed a series of specific substrates and internal standards for tandem mass spectrometry enzyme assays with (LC-MS/MS) or without (MS/MS) liquid chromatography. The enzyme function assays can be performed separately for one disease and can also be efficiently multiplexed for the detection of multiple LSDs [10�]. Other technology developments include the microfluidic fluorometry platform for multiple enzymes by Advance Liquid Logic, Inc [17�] and immune assays of LSD proteins by John Hopwood and colleagues [20, 21]. The technical aspects of lysosomal enzyme assays for clinical diagnostic and NBS are reviewed in this paper. The current status of NBS and ongoing pilot studies of selective LSDs are also summarized.


Maegawa Lab

Lysosomal storage diseases are caused by the malfunction enzymes that degrade several substances in human cells. These enzymes are found in sac-like structures inside cells called lysosomes. Lysosomes function as recycling units of each cell, which contain hundreds of thousands of them. Lysosomes harbor specific enzymes that breakdown several substances, including proteins, sugars, and lipids into simple products that the cell then utilizes to re-build these substances (Fig.1). Lysosomes and other related structures called endosomes are also essential for the transport or “trafficking” of different substances inside each cell. Each of lysosomal enzymes has specific substances that they are capable of degrading. In case there is a deficiency in one of these enzymes, there is a buildup of the substances, which these enzymes normally cleave, resulting initially in dysfunctional lysosomes, but systematically causing an aberrant function of an entire cell. Further, such defects in cells are then reflected in the malfunction of organs, which consist of these cells, resulting in severe and progressive health problems.

Figure 1 – Different Types of Treatment for Lysosomal Storage Diseases. In general, the supportive/symptomatic treatment deals with the secondary effects of lysosomal enzyme deficiency. The specific treatments address either the accumulated substance (surgical procedures and substrate reduction therapy, SRT, a defective lysosomal enzyme by gene therapy (replacing the altered gene that generates a defective enzyme) or by enzyme augmentation therapy. This therapy is based on providing the normal enzyme through enzyme replacement therapy (ERT) or hematopoietic stem cell that provides donor cells that produce the normal that is taken by the patient’s disease cells with enlarged and dysfunctional lysosomes. A novel type of treatment is focused on enhancing the activity of the deficient enzyme that can still have a small but still insufficient enzyme activity.

Almost 60 LSD have been described as known lysosomal storage diseases. Some common LSD include:

Fabry Disease

Results from the accumulation of globotriaosylceramide. It is known as X-linked genetic disease, affects both male and females, causing pain, gastrointestinal problems, progressive kidney, heart and pulmonary problems, chronic pain and is associated with characteristic dark red skin spots

Gaucher Disease

Progressive LSD causing enlargement of spleen and liver, as well as bone lesions. Some forms of Gaucher disease also affect the brain, leading to severe neurological conditions

Mucopolysaccharidosis (I-VII)

Results from the accumulation of mucopolysaccharides and causes progressive damage multiple organs and systems including heart, bones, joints, eyes, respiratory system and central nervous system. While the disease may not be apparent at birth, signs, and symptoms develop with age as more cells become damaged by the accumulation of cell materials

Niemann-Pick C Disease

Results in progressive neurological condition along with lung disease, as well as enlargement of the spleen and liver

Pompe Disease

Frequently fatal condition, which is presented in infancy. It results from glycogen build up in the heart and other organs, initially also known as acid maltase deficiency. If it manifests in childhood and adulthood, Pompe can cause progressive shoulder, hips, and respiratory muscles

Metachromatic Leukodystrophy and Krabbe Disease

Devastating LSD that results in progressive and neurodegenerative conditions. When presented in adulthood, it is associated with neuropathies and psychiatric problems.

The LSDs are relatively rare genetic disorders affecting 1 in 2,000-3,000 live births. Some specific LSD can occur more often in certain ethnic groups including Ashkenazi Jew (Gaucher, Niemann-Pick A, mucolipidosis-IV, Tay-Sachs), French-Canadian (Tay-Sachs), Cajun (Tay-Sachs), infantile neuronal lipofuscinosis (Finland). Because these diseases follow several patterns of inheritance, a person’s risk of passing this condition on to his or her children depends on the disease and the individual’s family background.


Zaključci i perspektive

Despite the progress made in understanding the lysosomal compartment and the different diseases caused by mutations or deficiencies in lysosomal proteins, we still cannot fully explain the individual pathologies. Since lysosome function is tightly linked to autophagy and phagocytosis, there is also a need to better understand the abnormalities in these pathways in LSD cells. Furthermore, the inappropriate storage caused by deficiencies of acid hydrolases or specific transporters is only one aspect of disease pathology, and the exact molecular mechanisms of LSDs can only be fully appreciated if we consider all (altered) cellular functions affected. Minor alterations in the activities of the lysosomal compartment may not only account for some of the alterations seen in common human diseases, but also be relevant for physiological processes, such as ageing, immune function and the regulation of cell death and proliferation. In terms of available and future therapeutic approaches, we will need to appreciate that many interventions may only be partially effective, and combination therapies and suitable therapeutic windows likely will have to be determined to circumvent any unwanted side effects when targeting lysosomal diseases.


Gledaj video: ZDRAVE I JAKE KOSTI PREKO NOĆI!!! OVO LIJEČI OSTEOPOROZU! (Srpanj 2022).


Komentari:

  1. Raymond

    I to bismo učinili bez vaše izvanredne ideje

  2. Lazar

    Mislim, da niste u pravu. Mogu to dokazati.

  3. Miguel

    Smatram da niste u pravu. Razgovarajmo o tome. Pišite mi u PM, razgovarat ćemo.



Napišite poruku