Informacija

Postoji li poznati razbijač poprečne veze glukozepana?

Postoji li poznati razbijač poprečne veze glukozepana?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Na wikipediji sam pročitao sljedeće:

Međutim, nije poznato sredstvo koje može razbiti najčešći AGE, glukozepan, koji se čini 10 do 1000 puta češći u ljudskom tkivu od bilo kojeg drugog umreženog AGE-a.

(AGE su povezane s oksidativnim stresom, starenjem i kroničnim bolestima.)

Pitao sam se možda je članak zastario, a na raspolaganju je i glukozepan za razbijanje križnih veza. Znate li išta o tome, ili trenutno istraživanje koje to želi pronaći?


Nažalost, u ovom trenutku ne postoje poznati razbijači glukozepana koji bi se izvedivo mogli koristiti u živom organizmu. Sveučilište Yale u suradnji sa zakladom SENS provodi mala (vrlo mala) količina istraživanja na tu temu, ali fokus je u iznimno ranoj fazi - ništa više od sinteze i detekcije umjetnog glukozepana i prekursora.

To je prilično frustrirajuća situacija, jer postoje vrlo dobri argumenti koji ukazuju na to da je glukozepan gotovo univerzalna 'loša stvar koju treba popraviti', a sama molekula nije posebno komplicirana. Čini se da bi to bilo područje istraživanja s malo truda/visoke nagrade.


Možda biste željeli pogledati Chebulic Acid kao potencijalni inhibitor AGE unakrsnog povezivanja I razbijač AGE unakrsnog povezivanja.

Pregledajte ovaj članak: http://biofoundations.org/?p=1004


Problem je u tome što je veza glukozepana vrlo jaka, stoga molekule koje bi prekinule tu vezu moraju nužno biti otrovne i štetne za druge molekule u tijelu. Razbijači glukozepana već postoje, ali su previše otrovni i možda će sve nužno biti tako. Ipak, svaka nada nije izgubljena. Drugi vrlo učinkoviti medicinski lijekovi (kao što su sredstva za razbijanje ugrušaka) iznimno su toksični, iako spašavaju život ako se primjenjuju na lokalni način putem angiografije u kontroliranim uvjetima. Predosjećam da će se isto morati učiniti i za poznate razbijače glukozepana. Glukozepan je izvanstanični, tako da je problem zapravo izbjeći toksičnost za jetru i bubrege. Studije na životinjama trebale bi se usredotočiti na isporuku poznatih razbijača glukozepana u posebnim uvjetima bubrežne, jetrene, kardiovaskularne i respiratorne potpore i uz hiperhidrataciju, hipotermiju, ECMO, dijalizu, metaboličke blokatore itd., kako bi se ograničila sistemska toksičnost. Neće biti lako, ali bi moglo biti vrijedno truda ako se mogu razviti takve terapije pojedinačnim injekcijama koje bi tada mogle imati dugotrajne učinke jer bi glukozepanu trebalo mnogo godina do desetljeća da se ponovno izgradi.


Naišao sam na ovo novo istraživanje sa Sveučilišta Yale:

Trenutačno smo u procesu procjene mehanizama djelovanja enzima i identificiranja drugih metabolita koji nastaju. Ovo je prva demonstracija da se glukozepan može enzimski razgraditi.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1229-P


Postoji li poznati razbijač poprečne veze glukozepana? - Biologija

Glikacija i umrežavanje su uključeni kao snažan doprinos mnogim progresivnim bolestima starenja, uključujući vaskularne bolesti (kao što su ateroskleroza, sistolička hipertenzija, plućna hipertenzija i slaba kapilarna cirkulacija), erektilna disfunkcija [Usta], bolest bubrega, ukočenost zglobova i kože , artritis [deGroot, Verzijl], katarakte, retinopatija, neuropatija, Alzheimerova demencija [Ulrich, Castellani], oštećeno zacjeljivanje rana, urinarna inkontinencija, komplikacije dijabetesa i kardiomiopatije (kao što su dijastolička disfunkcija i hipertrofija lijevog srca, zatajenje lijeve strane srca) . [Bucala]

Ukrućenje arterija uzrokuje povećanje vala pulsnog tlaka koji putuje kroz krvne žile sa svakim otkucajem srca. Pulsni tlak se mjeri oduzimanjem dijastoličkog krvnog tlaka (nizak broj) od sistoličkog krvnog tlaka (visoki broj).
(P = S - D).
(Na primjer, pacijent s krvnim tlakom od 155/90 imao bi pulsni tlak 65.) Povećan pulsni tlak zbog ukrućenja arterija vodeći je čimbenik rizika za kardiovaskularne bolesti i moždani udar u starijih osoba. [Kass]

Komplikacije dijabetesa

Inhibitori umrežavanja glikacije

Prekidači unakrsnih veza

Klinička ispitivanja

Do sada se čini da je sigurnosni profil lijeka odličan kod ljudi. Međutim, u prosincu 2004., studija koja je dvije godine hranila laboratorijske štakore alagebriumom, otkrila je povećanu stopu promjena u stanicama jetre kod mužjaka štakora, ali ne i kod ženki. Ovaj soj laboratorijskih štakora (Sprague-Dawley) često razvija promjene stanica jetre spontano, bez lijekova. Povećana stopa je usporediva s učincima koje kod Sprague-Dawley štakora izazivaju drugi, već odobreni lijekovi, kao što su statini. Ove abnormalnosti nisu nužno očekivane kod ljudi. Nakon daljnje studije, FDA je dopustila nastavak kliničkih ispitivanja.

Nisu uočene štetne interakcije s drugim lijekovima. Svi ispitanici koji su već uzimali druge lijekove za krvni tlak nastavili su uzimati svoje prethodne lijekove uz uzimanje alagebriuma. Uočene su prednosti alagebriuma uz sve dobrobiti drugih lijekova za krvni tlak.


Suočavanje s glukozepanom

Napredni krajnji proizvodi glikacije (AGE) predstavljaju obitelj proteina, peptida, aminokiselina, nukleinskih kiselina i adukata lipida nastalih reakcijom karbonilnih spojeva dobivenih izravno ili neizravno iz glukoze, askorbinske kiseline i drugih metabolita kao što je metilglioksal.

Američko kemijsko društvo ima za reći ovo o AGE-ima:

U biološkim sustavima, neki proteini reagiraju s ugljikohidratima otvorenog lanca kako bi nastali adukti koji sadrže aminokiseline i ostatke ugljikohidrata. Kada je ugljikohidrat d-glukoza, proizvod je glukozepan, koji ima komponente lizina i arginina.

Glukozepan pripada skupini tvari poznatih kao krajnji proizvodi napredne glikacije ili AGE. To je daleko najčešći AGE u ljudskom tkivu.

Web stranica LEAF Science raspravlja o glukozepanu u odnosu na starenje na sljedeći način:

Pretpostavljeni razlog zbog kojeg starimo je nakupljanje slatkog metaboličkog otpada poznatog kao krajnji proizvodi napredne glikacije (AGE). AGE su otpad koji je, u nekim slučajevima, našem metabolizmu teško razgraditi dovoljno brzo ili čak uopće.

U tijelu su prisutne razne vrste AGE-a, iako nijedna nije tako česta kao glukozepan, koji je najzastupljeniji s velikom marginom. Glukozepan se tijelu vrlo teško razgrađuje (ako uopće može), a nakon formiranja može trajati nekoliko desetljeća.

AGE, kao što je glukozepan, tvore poprečne veze, vežući zajedno važne proteine ​​poput onih koji čine potpornu skelu ekstracelularnog matriksa i sprječavaju njihovo kretanje.

Elastična svojstva kože i stijenki krvnih žila rezultat su ekstracelularnog matriksa koji ima određenu strukturu, a poprečne veze degradiraju tu strukturu, sprječavajući njezino ispravno funkcioniranje. Prisutnost AGE-a pridonosi ukrućenju krvnih žila s godinama i upletena je u hipertenziju i dijabetes[1-2].

Stoga se čini jasnim da bi uklanjanje ili inhibiranje stvaranja glukozepana moglo utjecati na usporavanje ili preokretanje starenja. Wikipedia opisuje tri metode koje se istražuju kako bi se to postiglo:

Α-dikarbonil zamka [uredi]

Jedna metoda koja je pokušala inhibirati stvaranje glukozepana je korištenje molekule zamke α-dikarbonil, aminoguanidina (AG). AG reagira s α-dikarbonilnim intermedijerom s većim afinitetom od arginina, blokirajući tako poprečnu vezu. Iako se pokazalo da je ova metoda imala određeni uspjeh, nije uvelike ometala normalno starenje štakora. [26]

Tiazolijeve soli [uredi]

Druga metoda koja je istražena je uporaba tiazolijevih soli za razbijanje a-dikarbonilnog međuprodukta, čime se prekida reakcijski put koji vodi do glukozepana. Smatra se da ti spojevi djeluju kao bidentatni nukleofili koji napadaju susjedne karbonile u alfa-dikarbonilnom međuproduktu, što zatim dovodi do cijepanja C-C veze između karbonila. [27] Međutim, alternativna hipoteza o tome kako djeluju je da djeluju kao kelatni agensi. [28] Dvije molekule tiazolija, PTB (N-fenaciltiazolijev bromid) [29] i ALT-711, [30] pokazale su uspjeh u smanjenju razine glukozepana u štakora.

ECM [Extra Cellular Matrix] promet [uredi]

Potpuno drugačiji pristup smanjenju umreženosti koji je predložen je poboljšanje procesa obrtanja ECM-a, koji bi prisilio razgradnju umreženih proteina da ih zamijeni novim. Međutim, potencijalna loša strana ovoga bi bile krvne žile koje propuštaju kao rezultat previše pojačanog prometa. [31]

Od tri, samo posljednji zapravo ima za cilj uklanjanje glukozepana iz sustava. Postoje dva predložena načina da se to učini, jedan je putem kemijskih agenasa, a drugi putem bioloških agenasa. SENS Research Foundation predlaže i jedno i drugo kako slijedi:

ECM stimulacija obrta bi aktivirao ili poboljšao prirodne procese za probavu starog ECM-a i zamjenu novim. Bit će važno podesiti razgradnju kolagena na dovoljno sporu brzinu kako bi se spriječile strašne nuspojave, poput krvarenja iz krvnih žila koje propuštaju jer se molekule kolagena uklanjaju i zamjenjuju. Otkriće razbijača glukozepana koristio bi racionalan dizajn lijeka i probir visoke propusnosti kako bi pronašao male molekule koje su sposobne razbiti poprečne veze glukozepana izvanstaničnih proteina. Kandidati bi se dodatno provjeravali na selektivnost kako bi se osiguralo da se samo glukozepan razbije.

Što se tiče inhibicije stvaranja glukozepana, najbolje proučavan spoj je metformin:

Metformin je trenutno liječenje izbora za dijabetes tipa 2 zbog njegovog učinka na snižavanje glukoze [134]. Dodatno su prijavljeni učinci metformina na smanjenje MG [dikarbonil metilglioksala] [158]. Mehanizam iza smanjenja razine MG metforminom je neizvjestan. Metformin reagira s MG preko svoje gvanidinske skupine, ali reakcija se odvija sporo [159]. Ipak, adukt MG-metformina otkriven je u urinu pacijenata liječenih lijekom u koncentracijama do 4,3 μM [156]. Snižavanje razine MG metforminom povezano je s povećanjem GLO1 [glioksalaze 1] u mononuklearnim stanicama periferne krvi i trendom povećanja crvenih krvnih stanica [160]. Stoga metformin može inhibirati stvaranje AGE izravno kroz snižavanje razine MG na dva načina, naime na uklanjanje MG i indukciju aktivnosti GLO1.

Biljke i začini protiv dijabetesa također su ovdje bili predmet početnog proučavanja:

Proteinski produkti visoke molekularne težine koji predstavljaju dimer, trimer i tetramer lizozima otkriveni su u prisutnosti fruktoze. Među devet antidijabetičkih biljaka, sedam je pokazalo inhibicijske učinke unakrsnog povezivanja proteina izazvane glikacijom, tj. Ficus racemosa (FR) kora stabljike, Gymnema sylvestre (GS) ostavlja , Musa paradisiaca (MP) jam, Phyllanthus debilis (PD) cijela biljka, Phyllanthus emblica (PE) voće, Pterocarpus marsupium (PM) lateks i Tinospora cordifolia (TC) odlazi . Inhibicija uočena sa Coccinia grandis (CG) ostavlja i Strychnos potatorum (SP) sjemenke su bile mnogo niske. Lišće od Gymnema lactiferum (GL), biljka bez poznatih antidijabetičkih učinaka pokazala je najnižu inhibiciju. Sva tri začina naime Coriandrum sativum (CS) sjemenke, Cinnamomum zeylanicum (CZ) kora i Syzygium aromaticum (SA) cvjetni pupoljci pokazali su inhibicijske učinke unakrsne veze s većim učincima u CS i SA. PD, PE, PM, CS i SA pokazali su gotovo potpunu inhibiciju stvaranja unakrsnog povezivanja s 25 μg/ml ekstrakta.

Daljnji rad na polifenolima i flavanolima provodi se ovdje:

Fiziološka koncentracija Mg 2+, Cu 2+ i Zn 2+ ubrzala je stvaranje AGE samo u uvjetima posredovanim glukozom, što je učinkovito inhibirano kelirajućim ligandima. Samo je kvercetin (10) inhibirao stvaranje AGE posredovano MGO, kao i stvaranje AGE posredovano glukozom i ribozom među 10 polifenola ( 1–10 ) testirano. Proveli smo dodatnu studiju odnosa strukture i aktivnosti (SAR) na flavanolima ( 10 , 11 , 12 , 13 , i 14 ). Morin ( 12 ) i kemferol ( 14 ) pokazao je inhibitornu aktivnost protiv stvaranja AGE posredovane MGO, dok rutin ( 11 ) i fisetin ( 13 ) nije. Ova zapažanja pokazuju da su 3,5,7,4′-tetrahidroksi i 4-keto skupine od 10 važne za dobivanje novorevidiranih mono-MGO adukata ( 16 i 17 ) i di-MGO adukt ( 18 ) koji imaju cikličke hemiacetale, dok 3′-hidroksi skupina nije bitna. Ovdje predlažemo sveobuhvatan inhibicijski mehanizam 10 protiv stvaranja AGE uključujući kelacijski učinak, hvatanje MGO i hvatanje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), što dovodi do oksidativne razgradnje 18 do 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline ( 15 ) i drugi fragmenti.

Što se tiče stvarnog razgrađivanja glukozepana kako bi se on mogao ukloniti, jedini kandidatski spoj predložen do danas je ružmarinska kiselina. Sljedeće sa Wikipedije:

Rosmarinska kiselina je potencijalni anksiolitik jer djeluje kao inhibitor GABA transaminaze, točnije na 4-aminobutirat transaminazu. [11] Rosmarinska kiselina također inhibira ekspresiju indoleamin 2,3-dioksigenaze putem svojih svojstava inhibicije ciklooksigenaze. [12]

Stareće lišće Heliotropium foertherianum (Boraginaceae) također poznat kao grm hobotnice, biljka koja se koristi na mnogim pacifičkim otocima kao tradicionalna medicina za liječenje trovanja ribom ciguatera, sadrži ružmarinsku kiselinu i derivate. [13] Rosmarinska kiselina može ukloniti ciguatoksine s mjesta njihova djelovanja. [ potreban je citat ]

Upotreba ružmarinske kiseline učinkovita je u mišjem modelu japanskog encefalitisa. [14]

O ovoj temi možemo reći mnogo više, a potrebno je mnogo više detalja da bismo u potpunosti razumjeli sadržaj ovog posta. Nastojat ćemo to obraditi u budućim objavama. Hvala vam.


Sažetak

Iako postoji dovoljno dokaza da glukozepan, krajnji proizvod napredne glikacije (AGE) pridonosi morbiditetima povezanim sa dobi i komplikacijama dijabetesa, utjecaj modifikacija glukozepana na proteine ​​nije opširno istražen zbog nedostatka dovoljnih analitičkih alata. Ovdje izvještavamo o razvoju prvih poliklonskih anti-glukozepanskih protutijela koristeći sintetski imunogen koji sadrži jezgru bicikličke prstenaste strukture glukozepana. Istražujemo svojstva prepoznavanja ovih antitijela putem ELISA testova koji uključuju niz sintetskih AGE derivata i utvrđujemo da su i visokog afiniteta i selektivni u vezivanju glukozepana. Zatim koristimo ta antitijela za snimanje glukozepana u starenju mišje mrežnice putem imunohistokemije. Naše studije po prvi put pokazuju nakupljanje glukozepana unutar pigmentnog epitela retine, Bruchove membrane i žilnice: sve regije oka pogođene degeneracijom makule povezane s dobi. Studije ko-lokalizacije nadalje sugeriraju da glukozepan kolokalizira s lipofuscinom, koji je prije bio povezan s lizosomskom disfunkcijom i bio je uključen u razvoj makularne degeneracije povezane s dobi, između ostalih bolesti. Vjerujemo da će se protutijela protiv glukozepana opisana u ovoj studiji pokazati vrlo korisnima za ispitivanje uloge glikacije u ljudskom zdravlju i bolesti.


Intervju s Davidom Spiegelom (Sinteza glukozepana)

CRISPR je prošle godine ukrao sve naslove. Moguće značajniji napredak (za kratkoročnu terapiju pomlađivanja) otišao je ispod radara. Spiegel Labs sintetizirao je glukozepan. Bolje razumijevanje načina na koji nastaje glukozepan i dostupnost molekule za istraživanje moglo bi brzo unaprijediti tretmane protiv starenja jer je glukozepan jedna od ključnih neprobavljivih izvanstaničnih molekula umrežene veze koja se nakuplja kako ljudi stare i uzrokuje ukrućenje i kvar mnogih tkiva.

Na podcastu LongeCity Now 11. veljače dolazi doktor znanosti, MD David Spiegel, voditelj Spiegel Labsa.

Stavite svoje kemijske kape i pošaljite pitanja unaprijed u ovoj temi na forumu.

Priložene datoteke

Uredio Mind, 5. veljače 2016. - 22:45.

#2 Antonio2014

Hvala što ste ga kontaktirali, Mind. Evo mojih pitanja:

- Što je sljedeće za istraživanje glukozepana u vašem laboratoriju? Na čemu sada radite?

- Što se tiče razbijanja poprečnih veza glukozepana, neki ljudi misle da će enzimi koji razbijaju umreženost biti preveliki da bi dosegli veze koje se moraju presjeći u kolagenskim vlaknima i stoga preferiraju male molekule. Drugi ljudi misle da će male molekule biti previše nespecifične za taj zadatak. Što misliš? Koja je vaša preferirana strategija za potragu za razbijanjem glukozepana?

- Je li vaš proces sinteze glukozepana patentiran? Jeste li kontaktirali tvrtku za početak proizvodnje glukozepana za druge istraživače?

- Zašto ste ušli u područje istraživanja glukozepana/AGE? To je bilo zato što ste bili zainteresirani za starenje ili dijabetes? Jeste li u to vrijeme znali za SENS?

- Koliko smo udaljeni od prvih učinkovitih antitijela za otkrivanje glukozepana?

Uredio Antonio2014, 6. veljače 2016. - 10:33.

#3 Um

Odlična pitanja Antonio, hvala.

#4 Antonio2014

Još jedno: mislite li da bi simulacije molekularne dinamike mogle biti korisne za traženje razbijača glukozepana? (Možda bismo ovdje u Longecityju mogli koordinirati takav napor, putem BOINC-a ili bilo čega.)

#5 YOLF

Koliko brzo ćemo imati suplement koji je učinkovit protiv glukozepana? Jači učinkovitiji lijek?

#6 devet

Još jedno: mislite li da bi simulacije molekularne dinamike mogle biti korisne za traženje razbijača glukozepana? (Možda bismo ovdje u Longecityju mogli koordinirati takav napor, putem BOINC-a ili bilo čega.)

Postoje (minimalno) dva aspekta dizajniranja razbijača glukozepana. Jedan je molekularno prepoznavanje glukozepana, a drugi je inženjering cijepanje veza negdje na molekuli. Postoji mnogo računalnih alata za pronalaženje malih molekula koje bi se mogle vezati za konkavnosti određene makromolekule, ali glukozepan taj problem izokreće. Ne postoji džep u koji bi se mogla vezati mala molekula, tako da će vam vjerojatno trebati nešto što "proguta" ili obavija vezu glukozepana. Možda tu ima ulogu alata za dizajn lijekova koji se temelje na fragmentima, iako je to nekako daleko, imho. U osnovi trebate katalitičko antitijelo. (Takve stvari postoje.) Ovo je vrlo neobičan problem koji se gotovo nikada ne bi pojavio u tradicionalnoj farmaceutskoj industriji, a to je polje koje je pokretalo računalni dizajn lijekova. Od svih računalnih alata koji postoje, većina, uključujući MD, vjerojatno neće dobro odgovarati ovom problemu. Proširio bih Antonijevo pitanje na: "Vidite li ulogu bilo kakvih računalnih alata u dizajnu razbijača glukozepana?"

I još jedno: hoće li postojati bilo kakva strukturna karakterizacija (na primjer, rendgenska kristalografija) veze glukozepana?

#7 Um

Hvala na devetom pitanju. Neke od te vrste informacija uspio sam dobiti iz intervjua (koji je bio jučer). Grupa Spiegel razmišlja o tim pitanjima. Podcast bi trebao biti dostupan sljedeći tjedan.

#8 Um

Naziv datoteke: LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3

Pošiljatelj datoteke: Um

Datoteka je poslana: 18. veljače 2016

Kategorija datoteke: Podcasti

Gost: David Spiegel

Saznajte o najnovijim istraživanjima glukozepana i drugim aktivnostima u skupini Spiegel Research.

#9 Um

Hvala na svim sjajnim pitanjima za ovaj intervju. Mislim da ćete naći dobru razinu detalja u odgovorima dr. Spiegela. On prilično dobro objašnjava sljedeće korake u pronalaženju razbijača glukozepana.

#10 Antonio2014

Mmm. Ne mogu preuzeti datoteku.

Nije pronađeno

Zatraženi URL /media/LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3 nije pronađen na ovom poslužitelju.

Osim toga, došlo je do pogreške 404 Not Found prilikom pokušaja korištenja ErrorDocumenta za obradu zahtjeva.

Apache/2.2.27 (Unix) mod_ssl/2.2.27 OpenSSL/0.9.8e-fips-rhel5 mod_jk/1.2.37 mod_bwlimited/1.4 PHP/5.4.30 Server na www.longecity.org Port 80

#11 korb

da. Isto za mene. Dobio sam 404.

#12 Horusov Avatar

Morate dodati još jedan ".mp3" u vezu:

  • Informativno x 1
  • Slažem se x 1

#13 korb

Lijep intervju.
Ako se ikad uspiju napraviti [email protected], razmislit ću o ulaganju u nekoliko radnih stanica iz druge ruke kako bih to mogao 24 sata dnevno.

#14 Antonio2014

Vrlo zanimljiv intervju. I ja bih donirao vrijeme svojih računala koja sada škripe za BOINC.

Uredio Antonio2014, 19. veljače 2016. - 11:13.

#15 ceridwen

#16 Um

Arrgg. 404 je prokletstvo mog postojanja.

#17 razlog

Vodstvo zajednice Longecity vodi redovitu seriju podcasta, intervjuirajući značajne zagovornike i istraživače u znanstvenoj zajednici o dugovječnosti. Najnoviji podcast je rasprava s istraživačem Davidom Spiegelom s Yalea na temu razbijanja poprečne veze glukozepana. Njegova istraživačka skupina, djelomično financirana od strane SENS Research Foundation, radi na sredstvima za uklanjanje nakupljanja poprečne veze glukozepana kao uzroka starenja. Gubitak elastičnosti tkiva leži u korijenu ukrućenja arterija, hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti, na primjer, ali to je samo jedan od mnogih problema uzrokovanih sve većim brojem postojanih poprečnih veza u starim tkivima. Možete se osvrnuti na Borbu protiv starenja! arhivi za dugi post s početka ove godine koji ocrtava trenutno stanje istraživanja u ovom području, tako da ovdje neću pokrivati ​​isto područje, već ću prijeći ravno na transkript podcasta:

Justin Loew: Dobrodošli nazad u Longecity sada. Neki od vas već više od desetljeća slijede SENS teoriju starenja i možda se pitaju ima li napretka. Odgovor je "da", kao što smo saznali iz podcasta s Aubrey de Gray krajem prošle godine. U tom intervjuu Aubrey je spomenuo da je nedavno postignuta umjetna sinteza glukozepana. Ovo je važno jer se sumnja da je glukozepan značajan krivac za starenje tkiva. U ovom izdanju čujemo od voditelja laboratorija da je umjetno stvoren glukozepan. Za one od vas koji umiru od želje da čuju više o tehničkim detaljima intervencija starenja, ovaj intervju s Davidom Spiegelom trebao bi zadovoljiti vašu znatiželju.

David Spiegel: Zdravo! Lijepo je biti ovdje.

Justin Loew: Kao mala pozadina, kako ste se zainteresirali za sintetičku kemiju? Je li to uglavnom bila znanstvena radoznalost, ili je to bila odlučnost da se izliječe ljudske bolesti?

David Spiegel: Dakle, smiješno je, često mi se postavlja ovo pitanje. Vjerojatno sam bio dijete od šest godina, pitali su me u drugom razredu što mislim da ću raditi 2000. godine, u to vrijeme za još 21 godinu. Još uvijek imam dokument u kojem sam napisao da želim biti kemičar u farmaceutskoj tvrtki. I tako, ostao sam prilično vjeran toj viziji za svoj život. Oduvijek su me fascinirali molekule i činjenica da jednostavna kemijska materija ima duboke promjene na ljudskim bićima. Dakle, kemija je bila prirodni rezultat tog interesa, a posebno ideje da bih mogao racionalno dizajnirati lijekove za stvari za koje nitko drugi nije mislio da lijek može učiniti. To je dovelo do istraživačkih interesa u mom laboratoriju, od kojih je jedan u području imunoterapeutike, novih vrsta molekula koje mogu manipulirati imunološkim sustavom, da se tamo rade zanimljive i cool stvari. Također, ideja da lijekovi, male molekule, mogu biti korisni u preokretu procesa starenja.

Justin Loew: Vaš laboratorij za sintetičku kemiju prošle je godine bio na naslovnicama zbog sinteze glukozepana. Mnogi slušatelji su upoznati s teorijom da je glukozepan vjerojatno značajan doprinos procesu starenja, budući da je izvanstanična molekula koja učvršćuje tkiva, ali većina je manje upoznati s razlozima zašto je tako teško bilo što učiniti u vezi s tim. Zašto je znanost bila toliko zaprepaštena u pogledu ove molekule, iako je poznata već desetljećima.

David Spiegel: Da, to je dobro pitanje. Dakle, vrlo je teško napraviti molekulu. Pa, dva problema: prvo, vrlo je teško napraviti molekulu, ali isto tako ju je zapravo teško izolirati. Dakle, iako se nalazi u svima nama, nalazi se u našim tkivima, našim kostima, nevjerojatno je teško pokušati ga izolirati u čistom obliku iz ljudskog tijela. Dobivaju se samo vrlo male količine, a izolirani spojevi su zapravo mješavine vrlo sličnih stereoizomera, vrsta različitih verzija glukozepana koje se jednostavno ne mogu odvojiti. Stoga sam iz moje perspektive mislio da bi bilo vrlo vrijedno prihvatiti ovaj izazov, a to je doista jedno od glavnih područja fokusa mog laboratorija, koji izrađuje vrlo teške molekule koristeći tehnike organske kemije. Dakle, po mom mišljenju, ovo je nešto u što sam dugo vjerovao. Za glukozepan, to je savršen spoj zanimljive kemije i nevjerojatno zanimljive biologije. Biologija je ovdje teška, a ljudima je bilo teško, kao što ste rekli, proučavanje glukozepana, a naravno i njegova proizvodnja se pokazala nevjerojatno teškim izazovom zbog njegove složene i zamršene kemijske strukture. Tako da smo bili jako zainteresirani za njegovu izradu, a sada smo u fazi da vidimo što možemo učiniti s tim, posebno s ciljem razbijanja glukozepana, ili razvoja agenasa koji mogu razbiti glukozepan, za koje mislimo da zapravo mogu preokrenuti patologija povezana sa starenjem.

Justin Loew: A što se toga tiče, da dodamo patologiju starenja, imate li pojma koliku ulogu glukozepan ima u procesu starenja?

David Spiegel: Znate, zasigurno postoji mnogo dokaza koji ukazuju na to da je razina glukozepana u korelaciji s oštećenjem organa i bolestima poput dijabetesa, a postoji i argument da je kod dijabetesa jedno od obilježja svojevrsno ubrzano starenje tkiva. Također kod ljudi koji su jednostavno stariji, kod ljudi starijih od 65 godina, ispostavilo se da se u kolažu nalazi više glukozepana nego što je enzimima kataliziranih unakrsnih veza, poprečnih veza koje bi zapravo trebale biti brojčano nadmašuje glukozepan. Upravo ta tkiva su uključena u bolest starosti. Dakle, tkiva koja sadrže kolagen uključuju krvne žile, kosti, zglobove, a što vidimo u starosti? Često vidimo kardiovaskularne bolesti, bolesti zglobova, bubrežne bolesti. Dakle, postoji mnogo korelativnih dokaza koji su potkrijepljeni razumnim mehaničkim nagađanjima o uzročnoj ulozi koju glukozepan može imati, za koje mislim da je doista implicira kao ključni čimbenik u onome što nazivamo patofiziologijom, oštećenjem, bolešću, element starosti koji je bolest.

Justin Loew: Sada kada ste napravili molekulu i pokušavate razbiti molekulu, imate li kakvu procjenu koliko bi moglo proći prije nego što postoji učinkovita terapija koja se bavi glukozepanom?

David Spiegel: To je dobro pitanje. Mislim da smo sa stajališta temeljnih istraživanja već napravili određeni napredak u identificiranju nekih potencijalnih strategija za razbijanje glukozepana. Kao što znate, postoji značajan regulatorni izazov povezan s izvođenjem novih terapeutika na tržište, pa ako sam morao procijeniti - pa, ovo je vrlo visoka letvica u smislu . pa, to je izniman izazov, samo ideja o stvaranju terapeutika koji mogu razbiti molekulu je na neki način neprovjeren koncept. Ali napredak koji postižemo i porast interesa za terapiju koja se temelji na proteinima i enzimima u farmaciji, tjeraju me da nagađam da je moguće da bismo mogli imati nešto što je terapeutski održivo za 10-20 godina od sada. To se možda ne čini kao kratko vrijeme, ali iz terapijske perspektive, mislim da je unutar naše vizije.

Justin Loew: Ostajući na toj vrsti misli, da bi razbijanje poprečnih veza glukozepana moglo biti vrlo važno za istraživanje starenja, neki ljudi misle da bi enzimi za razbijanje križnih veza bili preveliki da dosegnu veze koje se moraju presjeći u kolagenskim vlaknima, i preferiraju male molekule. Drugi ljudi misle da male molekule ne bi bile dovoljno specifične za zadatak, što mislite? Koja je vaša preferirana strategija?

David Spiegel: To je još jedno izvrsno pitanje. Mislim da kao kemičar malih molekula ne bih volio ništa više nego razviti malu molekulu koja bi mogla razbiti poprečne veze glukozepana, a to je svakako nešto o čemu razmišljamo već duže vrijeme. Mislim da je zapravo vrlo težak izazov za malu molekulu razbiti stabilnu poprečnu vezu poput glukozepana. Mehanistički gledano, u smislu temeljne kemije, mislim da nije jasno kako bi mala molekula funkcionirala. Sada, na strani enzima, ili da kažem na strani proteina, mislim da je moguće zamisliti enzime niske molekularne težine koji bi mogli biti tkivno propusni do te mjere da zapravo dosegnu poprečne veze glukozepana. Dakle, moja preferirana strategija je proteinski agens, ali svakako ohrabrujem svakoga vani da sluša, a također potičem ljude u vlastitoj laboratorijskoj skupini da se strategije malih molekula ne smiju napustiti. Mislim da su obje strategije održive, ali ona za koju vidim da uspijeva u najkraćem vremenskom okviru vjerojatno je enzim.

Justin Loew: Drugi rad u vašem laboratoriju vrtio se oko korištenja sintetičkih molekula za otkrivanje raka i poticanje imunološkog sustava na napad. Mislite li da bi se antitijela mogla pokrenuti protiv glukozepana?

David Spiegel: Apsolutno, i trebao bih reći da je naš laboratorij u procesu, i radimo velike korake prema identificiranju prvih selektivnih anti-glukozepan antitijela upravo s tim ciljem na umu. Može se zamisliti antitijelo koje se može vezati za glukozepan i na njega vezati neku vrstu katalizatora koji bi pojačao razgradnju glukozepana. Moglo bi se zamisliti i antitijelo koje je korisno za dijagnozu, otkrivanje poprečnih veza glukozepana u tkivu, pa mislim da su strategije antitijela jako visoko na popisu.

Justin Loew: Puno ljudi koji bi željeli pomoći u ovoj vrsti istraživanja, ali nemaju stručnost, koriste napore za računalstvo s velikim brojem izvora kao što je [email protected] Može li ova vrsta posla pomoći u potrazi za razbijačem glukozepana?

David Spiegel: Apsolutno, i zapravo smo svakako razgovarali o tim naporima. Imamo suradnike koji su započeli rad u tom smjeru za računalno modeliranje uloge glukozepana u kolagenskim poprečnim vezama, i s tim informacijama u ruci stvarno bi bilo moguće razviti svojevrsnu hipotetičku mehaničku strategiju. Kad kažem mehanički, mislim kako bi molekula funkcionirala, kako bi kemija morala izgledati da bi antitijelo, mala molekula, neka druga vrsta terapeutskog modaliteta, razgradila glukozepan. Ima vrlo jedinstvenu i iznenađujuće stabilnu kemijsku strukturu. U stvari, razgradnja glukozepana je više od samog njegovog razgradnje. Također bi trebalo cijepati molekulu na takav način da se odvoje lanci lizina i arginina koji su umreženi glukozepanom, kako bi se obnovila pokretljivost i fleksibilnost u tkivima koja su umrežena.

Justin Loew: Onda za one koji rade sami koji se možda bave sintetičkom kemijom, ili za druge laboratorije koji bi mogli slušati, je li molekula koju ste sintetizirali patentirana? Da li vaše sveučilište licencira proces ili molekulu?

David Spiegel: Da, dakle patentiran je. U raspravama smo oko licenciranja molekule. We are also providing the molecule to the community for basically the cost it takes for us to make it. We want to encourage efforts of all kinds to find glucosepane breakers, so making it commercially available and developing collaborations with other laboratories are all very high on our priority list. For the do-it-yourselfers out there who are interested, feel free to contact me, and we can certainly make an arrangement where our lab will provide glucosepane for research purposes.

Justin Loew: They should just look online for the Spiegel Research Group at Yale University, and they'll be able to contact you or a member of your lab?

David Spiegel: Correct.

Justin Loew: Sjajno! And lastly here, what other research is underway in your lab currently, something people should be keeping an eye out for?

David Spiegel: We have a number of research programs devoted to aging and age-related cross-links. I should also point out that we have been very grateful to the SENS Research Foundation for funding our work - Aubrey de Grey, William Bains, Michael Kope, and others at the organization have just been incredible in terms of the vision for funding this. This is fairly high risk research. We have antibodies, we are developing reagents for detecting a wide variety of advanced glycation end-products, all of which we believe are involved in the aging process. We also have a major effort, and as I mentioned before, in the development of new immunotherapies. So we're using small molecules that we designed to seek out various kinds disease-causing cells, organisms, proteins, for detection by the immune system. So we can actually make molecules that can alert the immune system to the presence of disease-causing factors that the immune system might have missed. So there is obvious therapeutic potential there, not only in aging, but also in cancer, infectious disease, autoimmune disease, and a whole range of other conditions as well.

Justin Loew: Well, that does sound very promising. We'll all look forward to future research publications from your lab. Dr. Spiegel, thank you for joining me.

David Spiegel: Thank you! Great to be a guest.

Justin Loew: It is refreshing to hear of the collaboration between SENS and the Spiegel research group. It seems that SENS has achieved good results from this investment. The problem is that the money is running out. Dr. Spiegel informed me that funding at his university is drying up, and Aubrey de Grey mentioned the same thing late last year in regard to SENS. This means that your support for rejuvenation research is even more crucial this year, as the world economy slows down. As a non-profit that advocates for life extension and provides funding for small-scale research, Longecity has the power to help out. Please consider joining us as a member, and watch for Longecity-approved fundraisers through 2016. Until next time.

As ever, progress in the field of rejuvenation research is constrained far more by lack of funding than by the difficulty of the challenges involved. The challenge in bootstrapping a movement is always the leap from funding source to funding source, the need to raise enough to get things done, and then build on that progress to attract the next source of revenue. Collectively we have achieved great success in the past fifteen years, going from no investment in SENS to tens of millions devoted to this field. That, of course, is just a set up for the latest leaps in search of more funding, enough to carry out the work that remains to be done. It is amazing the degree to which persuasion is required to get people to help in saving their own lives in the future, but that is the nature of the world we live in.


Building the Glucosepane Research Toolkit Continues with the Creation of Anti-Glucosepane Antibodies

Glucosepane is likely the most important form of persistent cross-linking in aging human tissue. There is some remaining uncertainty, but it appears that the vast majority of cross-links in old tissues are based on glucosepane. Cross-links are the consequence of advanced glycation end-products (AGEs), sugary metabolic waste that can bond with the structural molecules of the extracellular matrix. Where two such molecules are linked together by a single AGE (a “cross-link”), it reduces their ability to move relative to one another. The presence of many persistent cross-links thus degrades the structural properties of that tissue. This is particularly true of elasticity, vital to the correct function of skin and, more importantly, blood vessels. Cross-linking is likely an important contribution to arterial stiffening, and the hypertension and cardiovascular disease that follows as a consequence.

The solution to this aspect of aging is to find a way to periodically remove cross-links. That effort has been hampered by the fact that the important cross-links in humans and laboratory species such as mice are completely different. That was well demonstrated by the high profile failure of the cross-link breaker compound alagebrium to perform in humans in the same way that it does in rats. Further, the tools required to work with important human AGEs such as glucosepane have been lacking. Without necessary line items such as animal models, a cheap method of synthesizing glucosepane, and antibodies specific to glucosepane, scientists avoided this part of the field in favor of easier programs of research. Fortunately the SENS Research Foundation started to fund efforts to solve this tooling problem some years ago, and, once started and shown to be productive, that line of work has continued.

Today’s paper reports on the development of specific antibodies for glucosepane by the same group that first produced a robust, low-cost method of glucosepane synthesis. Antibodies that are highly specific to the molecules under study are needed for any rigorous program of development, as without them many assays of cells and tissues become questionable or impossible. This paper is an important step forward, just as much so as the synthesis of glucosepane. This part of the field of cross-link study is being opened up, and the more researchers to participate, the sooner we’ll see successful trials of cross-link breaking drugs capable of removing glucosepane from the human body. There is at present one startup biotech company working towards that goal, and in a better world there would be a dozen, a mirror of the developing senolytics industry.


Glucosepane is among the most abundant AGEs found in human tissues. It is formed from lysine, arginine, and glucose, and it is over an order of magnitude more abundant than any other AGE crosslink in extracellular matrix (ECM). Notably, glucosepane levels have been shown to correlate with various disease states, including diabetic retinopathy, microalbuminuria, and neuropathy. While the exact mechanisms behind glucosepane-mediated dysfunction remain unclear, it is believed to impair the functional and mechanical properties of proteins in the ECM and interfere with proteolytic degradation of collagen.

To date, the primary method for identifying glucosepane in tissues has required exhaustive enzymatic degradation followed by high pressure liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). Although these protocols have proven effective in quantifying glucosepane in bulk tissue extracts, they are labor-intensive and the degradation process destroys the tissue architecture, making it difficult to examine the localization of glucosepane.

In recent years, anti-AGE antibodies have emerged as useful tools for studying AGEs and have the advantage of being compatible with the evaluation of intact tissues, enabling immunohistochemical staining and imaging procedures. Several anti-AGE antibodies have been produced by immunization of animals with AGEs generated either from total synthesis or through in vitro glycation methods. Such methods involve the incubation of an immunogenic carrier protein, such as BSA, with glucose or other reactive sugar metabolites. Reaction conditions that generate glucosepane are known also to generate a range of AGE by-products, including carboxymethyllysine. These in vitro preparation methods are unlikely to produce antibodies that are specific for glucosepane, although no such studies have been reported.

To avoid this expected complication, we decided to synthesize homogeneous, synthetic glucosepane immunogens. Herein, we describe the development and characterization of the first antibodies known to selectively recognize glucosepane. To this end, we have created a synthetic glucosepane immunogen that closely resembles glucosepane found in vivo and used it to generate a polyclonal antibody serum that recognizes glucosepane both in vitro and in ex vivo tissue samples. We have demonstrated that the antibodies can bind to glucosepane with high degrees of specificity and sensitivity through ELISA studies and have employed these antibodies in immunohistochemical experiments.

Interestingly, these latter studies demonstrate that glucosepane accumulates within sub-components of the retina, specifically the retinal pigment epithelium (RPE), Bruch’s membrane, and choroid, which are anatomic areas highly affected by AMD and diabetic retinopathy.


Conclusions and Clinical Significance

Treatment with an AGE cross-link breaker partially attenuated the alterations associated with cardiac function and SR Ca 2+ handling during diabetic cardiomyopathy. Since diabetic cardiomyopathy is a multifactorial disorder, these data suggest that AGE accumulation contributes to the impairment in excitation-contraction coupling by altering the function of SR Ca 2+ regulatory proteins, leading to a decreased ability for the diabetic myocardium to relax. Therefore, findings from this study provide novel mechanistic insights related to the pathogenic role of AGE accumulation on SR Ca 2+ handling in cardiac myocytes. Finally, since there is currently a lack of specific therapy to improve LV relaxation, findings from this study could have direct practical implications for the development of therapeutic strategies for patients with diabetic cardiomyopathy.


Metode

Six male, normotensive, nondiabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta), aged 21 ± 3.6 years and weighing 8.6 ± 2.4 kg, were provided a 2-week adaptation period within the vivarium at the National Institutes of Health Primate Unit of the Poolesville Animal Center, an American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care-accredited center. Study protocols were approved by the Gerontology Research Center Animal Care Committee.

All cardiovascular evaluations were conducted in anesthetized animals without the use of endotracheal intubation, following standard protocols for sedation (Telazol, 3–5 mg per kg of body weight intramuscularly, after a 12-h fast). Systolic and diastolic arterial blood pressures (SBP and DBP) were recorded noninvasively with an automated sphygmomanometer cuff on the right upper extremity (Dinamap, Critikon, Tampa, FL). Mean arterial pressure (MBP) was estimated as (SBP − DBP) + DBP. Heart rate was recorded by using continuous electrocardiogram recordings. Three serial measurements of arterial stiffness indices (aortic PWV and carotid pressure pulse tracing) and two echocardiographic measurements of LV function were made during a 1-month period before drug administration (two animals underwent only one echocardiographic assessment at baseline). Subsequently, ALT-711 was administered once every other day over a 3-week period as 11 intramuscular injections, each 1.0 mg per kg of body weight. The study was of a single-arm, double-crossover (no drug, drug, no drug) design with baseline (predrug) measures as controls.

Arterial stiffness indices were measured again at 4, 6, 8, 11, 15, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Echocardiographic measurements were repeated at 4, 6, 11, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Arterial pressure waveforms were obtained from the right common carotid artery by applanation tonometry with a pencil-sized probe (Millar Instruments, Houston, TX) on the maximal pulsation of the artery as described (11). The carotid pressure pulse augmentation index (AGI) was determined from the average of 10 simultaneously recorded pressure waves by a custom-designed computer algorithm (12). As described (12), PWV was derived from simultaneous recordings of arterial flow waves from the right common carotid artery and the right femoral artery by using nondirectional transcutaneous Doppler flow probes (model 810A, 10 and 9 MHz, Parks Medical Electronics, Aloha, OR).

M-mode echocardiograms were obtained from two-dimensional guided images by using a 3.5-MHz transducer recording at 50 mm/sec. LV cavity end systole diameter (ESD), end diastole diameter (EDD), and septal and posterior wall thickness were measured with electronic calipers after the digitalization of individual frames in accordance with established guidelines (13). Several additional cardiovascular parameters were derived from the measurements of blood pressure and LV dimensions. LV fractional shortening (LVFS), a measure of myocardial contractility, and stroke volume index (SVindex) were estimated as follows: LVFS = (EDD − ESD)/EDD SVindex = EDD − ESD (the term SVindex refers to an estimate of stroke volume on the basis of a one-dimensional change in LV size between diastole and systole). End systolic pressure (ESP) was approximated as ESP = (2SBP + DBP). The effective arterial elastance (Eaindex = ESP/SVindex), a measure of total (i.e., both compliance and resistance components) LV vascular load (14–16), and ESP/ESD, a reflection of LV myocardial function, were calculated. Furthermore, ESD/SVindex, a measure of ventriculo-vascular coupling (5), cardiac output index (COindex) estimated as COindex = SVindex × heart rate (beats per minute), and total systemic vascular resistance index (TSRindex), derived from COindex and MBP, were calculated.

Arterial wave forms, pressure contours, and echocardiograms were evaluated by a single observer blinded with respect to the identity of the data. The reliability of waveform and pressure contour analyses was established by sequential measurements of the right carotid contour by the same examiner and reader on differing occasions in all monkeys. The repeated measurements were highly correlated (mean coefficient of variation 5%).

Statistical Analyses.

All results were expressed as mean ± the SEM, unless otherwise noted. Serial measurements were analyzed by using one-way ANOVA for repeated measures. The level of significance was set at P < 0.05, two-tailed.


Lalezari-Rahbar (LR) compounds

These are aromatic organic acids named after the developers, and are relatively new AGE inhibitors. Apart from anti-diabetic and anti-glycation effects, these have also been shown to have lipid-lowering benefits. Although several of their benefits are similar to those of aminoguanidine, these LR products are not carbonyl blockers. They are, however, good heavy metal chelators, just like carnosine and aminoguanidine. It is believed that even chelation alone, in the absence of carbonyl trapping, can be a good way of blocking AGEs.

Less useful anti-glycators (either because of a weak effect or because they are not easily available), are:

  • Penicillamine. Although not a potent anti-glycator, penicillamine can be used to improve arterial wall function which has been compromised due to glycation. In this respect, it has been used in association with vitamin E (19).
  • Tenilsetam (3-2-thienyl-2-piperazinone). This been used as a brain stimulant (nootropic). New research has examined its anti-AGE actions and its significant glycosylation-inhibiting benefits. It works like most cross-link blockers, namely by carbonyl trapping. In addition, Tenilsetam has antioxidant activities and copper chelating properties.
  • OPB-9195 (2-isopropyli-denehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5-ylacetanilide). This carbonyl-trapping agent is a synthetic thiazolium derivative which inhibits cross-linking and improves kidney function. It also improves vascular function and reduces arterial thickening.
  • Pentoxifylline (brand name Trendal®) is normally used to improve circulation to the extremities.
  • Kinetin (furfuriladenine) brand name Kinerase®. In a study, kinetin inhibited carbonyl activity and reduced AGEs by up to 68%, but there are no new studies to confirm these benefits.
  • Kavalactones are some promising and relatively new inhibitors of protein glycation. These are also effective against lipid peroxidation (13).
  • Benfotiamine. This is a very promising compound which has several other actions as well as being anti-glycator. In a study, a combination of pyridoxamine and benfotiamine was found to improve pain, reduce inflammation and improve the quality of life in osteoarthritis patients (20).

Fresh Interview with Aubrey de Grey

Ariel Feinerman: Hello, Dr Aubrey de Grey!

Aubrey de Grey: Hello Ariel – thanks for the interview.

Ariel Feinerman: How do you feel 2018 year? Can you compare 2018 to 2017 or early years? What is changing?

Aubrey de Grey: 2018 was a fantastic year for rejuvenation biotechnology. The main thing that made it special was the explosive growth of the private-sector side of the field – the number of start up companies, the number of investors, and the scale of investment. Two companies, AgeX Therapeutics and Unity Biotechnology, went public with nine-digit valuations, and a bunch of others are not far behind. Of course this has only been possible because of all the great progress that has been made in the actual science, but one can never predict when that slow, steady progress will reach “critical mass”.

Ariel Feinerman: In 2017 SENS RF have received about $7 million. What has been accomplished in 2018?

Aubrey de Grey: We received almost all of that money right around the end of 2017, in the form of four cryptocurrency donations of $1 million or more, totalling about $6.5 million. We of course realised that this was a one-off windfall, so we didn’t spend it all at once! The main things we have done are to start a major new project at Albert Einstein College of Medicine, focused on stem cell therapy for Alzheimer’s, and to broaden our education initiative to include more senior people. See our website and newsletters for details.

Ariel Feinerman: What breakthroughs of 2018 can you name as the most important by your choice?

Aubrey de Grey: On the science side, well, regarding our funded work I guess I would choose our progress in getting mitochondrial genes to work when relocated to the nucleus. We published a groundbreaking progress report at the end of 2016, but to be honest I was not at all sure that we would be able to build quickly on it. I’m delighted to say that my caution was misplaced, and that we’ve continued to make great advances. The details will be submitted for publication very soon.

Ariel Feinerman: You say that many of rejuvenating therapies will work in clinical trials within five years. Giving that many of them are already working in clinical trials or even in clinic (like immunotherapies, cell and gene therapies) do you mean first – maybe incomplete – rejuvenation panel, when you speak on early 2020?

Aubrey de Grey: Yes, basically. SENS is a divide-and-conquer approach, so we can view it in three overlapping phases. The first phase is to get the basic concept accepted and moving. The second phase is to get the most challenging components moving. And the third phase is to combine the components. Phase 1 is pretty much done, as you say. Phase 2 is beginning, but it’s at an early stage. Phase 3 will probably not even properly begin for a few more years. That’s why I still think we only have about a 50% chance of getting to longevity escape velocity by 2035 or so.

Ariel Feinerman: Even now many investors are fearful of real regenerative medicine approach. For example pharmacological companies which use small molecules, like Unity Biotechnology, received more than $300 million, in much more favour than real bioengineering companies like Oisin Biotechnologies, received less than $4 million, even though biological approach much more powerful, cheap, effective and safe! Why in your opinion, and when can we see the shift?

Aubrey de Grey: I don’t see a problem there. The big change in mindset that was needed has already occurred: rejuvenation is a thing. It’s natural that small-molecule approaches to rejuvenation will lead the way, because that’s what pharma already knows how to do. Often, that approach will in due course be overtaken by more sophisticated approaches. Sometimes the small molecules will actually work well! It’s all good.

Ariel Feinerman: Do you agree, that small-molecule approach is generally wrong way in the future rejuvenation therapies? Because they have many flaws – especially their main mechanism via interference with human metabolism. Unlike them SENS bioengineering therapies are designed to be metabolically inert – because they just eliminate the key damage, they do not need to interfere with metabolism, so it is much easier than usual to avoid side effects and interactions with other therapies. They just eliminate the key damage, which means they are easier to develop and test – and much safer!

Aubrey de Grey: Ah, no, that’s too simplistic. It’s not true that small molecules always just “mess with metabolism” whereas genetic and enzymatic approaches eliminate damage. Small molecules that selectively kill senescent cells are absolutely an example of SENS-esque damage repair the only thing against them is that it may be more difficult to eliminate side-effects, but that’s not because of their mode of action, it’s because of an additional action.

Ariel Feinerman: In recent years many countries show green light for regenerative medicine. Fast-track approval in Japan, for example, which allows for emerging treatments to be used so long as they have been proven safe. The similar approach works in Russia. What about EU or USA?

Aubrey de Grey: There’s definitely a long way to go, but the regulatory situation in the West is moving in the right direction. The TAME trial has led the way in articulating an approvable endpoint for clinical trials that is ageing in all but name, and the WHO has found a very well-judged way to incorporate ageing into its classification.

Ariel Feinerman: Do you think of working with USA Army? As far as we know they make research on regeneration and are very interested in keeping soldiers healthier for longer. Then they have much money!

Aubrey de Grey: The Department of Defense in the USA has certainly funded a lot of high-impact regenerative medicine research for many years. I’m sure they will continue to do so.

Ariel Feinerman: Is any progress in the OncoSENS programme? Have you found any ALT genes? Is any ongoing research in WILT?

Aubrey de Grey: No – in the end that program was not successful enough to continue with, so we stopped it. There is now more interest in ALT in other labs than there was, though, so I’m hopeful that progress will be made. But also, one reason why I felt that it was OK to stop was that cancer immunotherapy is doing so well now. I think there is a significant chance that we won’t need WILT after all, because we will really truly defeat cancer using the immune system.

Ariel Feinerman: Spiegel Lab has recently published an abstract where they say they have found 3 enzymes capable of breaking glucosepane. Very exiting info! When can we hear more on their research? Revel LLC is very secretive company.

Aubrey de Grey: They aren’t really being secretive, they are just setting up.

Ariel Feinerman: When can we see the first human clinical trial of glucosepane breaker therapy?

Aubrey de Grey: I think two years is a reasonable estimate, but that’s a guess.

Ariel Feinerman: What do you think of the Open Source approach in rejuvenation biotechnology? Computer revolution in early 2000 has taken place only because Open Source caused an explosion in software engineering!

We have many examples when Big Pharma buys small company which has patents on technology and then cancel all research. In Open Source approach you cannot “close” any technology, while everyone can contribute, making protocol better and everyone can use that without any licence fee! Anyway, there are countries where you cannot protect your patents. Maybe there will be better to make technology open from the beginning?

Aubrey de Grey: I think you’ve pretty much answered your own question with that quote. The technologies that will drive rejuvenation are not so easy to suppress.

Ariel Feinerman: Are SENS RF going to begin new research programmes in 2019?

Aubrey de Grey: Sure! But we are still deciding which ones. We expect that our conference in Berlin (Undoing Aging, March 28-30) will bring some new opportunities to our attention.

Ariel Feinerman: What are your plans for 2019?

Aubrey de Grey: I’d like to say less travelling, but that doesn’t seem very likely at this point. Really my goal is just to keep on keeping on – to do all I can to maintain the growth of the field and the emerging industry.

Ariel Feinerman: Thank you very much for your answers, hope to see you again!


Gledaj video: Bivši Pilot CIA Otkriva Jezive Stvari: Na Mesecu Postoji Veliki Broj Živih Bića, Zemlja je Zatvor.. (Kolovoz 2022).