Informacija

Što je neutralna genetska diferencijacija?

Što je neutralna genetska diferencijacija?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Što je neutralna genetska diferencijacija? Vjerojatno je to mjera udaljenosti između organizama u smislu njihove genetike, ali na što se odnosi 'neutralno'?


Neutralna genetska varijacija je varijacija koja nema utjecaja na kondiciju. Predlažem da pročitate više o neutralnoj teoriji na wikipediji.

Neutralna genetska diferencijacija je način da se govori o neutralnoj genetskoj varijaciji koja slijedi neki povijesni obrazac, na primjer dvije populacije izolirane jedna od druge na duže vrijeme pokazat će neutralnu genetsku diferencijaciju čak i ako su pojedinačno u Hardy-Weinbergovoj ravnoteži. Drugim riječima, dvije populacije će imati donekle različite frekvencije alela jedna od druge bez razloga povezanog s prirodnom selekcijom, već radije zbog slučajnog uzorkovanja i genetskog pomaka tijekom vremena.

Općenito se smatra da je većina genetskih varijacija neutralna ili gotovo neutralna. Na primjer, većina ljudskog genoma je beskorisna DNK ili genomski paraziti kao što su transpozoni. Gotovo sve genetske varijacije koje se događaju u tim regijama nisu važne za ljudsku kondiciju, drugim riječima one su "neutralne".


Raznovrsne reference

Odrasli organizmi sastoje se od niza različitih tipova stanica. Stanice su organizirane u tkiva, od kojih svako obično sadrži mali broj tipova stanica i posvećeno je specifičnoj fiziološkoj funkciji. Na primjer, epitelno tkivo koje oblaže tanko crijevo...

…abnormalnosti razvoja ili diferencijacije tkiva. Uključuju tumore pojedinačnih ili mješovitih tipova tkiva, koji potencijalno zahvaćaju bilo koji dio tijela, uz rizik od maligne transformacije. Većina je sporadična, ali neke se dominantno nasljeđuju. Kod mnogih displazija mutacije gena su nejednake i zahtijevaju gubitak normalnog…

…životinje, ali također omogućuju diferencijaciju pluripotentnih matičnih stanica (stanice koje imaju potencijal postati bilo koja od mnogih različitih vrsta stanica). Drugim riječima, epigenetske promjene omogućuju stanicama koje sve dijele istu DNK i koje su u konačnici izvedene iz jednog oplođenog jajašca da postanu specijalizirane - na primjer, kao jetra...

Pojava u

Diferencijacija je jednostavno proces postajanja drugačijim. Ako se, u vezi s biološkim razvojem, morfogeneza odvoji kao komponenta za zasebno razmatranje, postoje dvije različite vrste diferencijacije. U prvom tipu, dio sustava u razvoju promijenit će se u…

Diferencijacija embrionalnih tkiva odvija se brzo tijekom ranog tijeka razvoja, a velik dio onoga što će postati strukture kože odraslih – uključujući žlijezde i dodatke – polaže se prije rođenja životinje, često u latentnoj fazi, da bi se kasnije nastavio razvoj.

…oblik je oblik stanične diferencijacije, pojam u općenitijem smislu odnosi se na promjenu funkcije, obično popraćenu specijalizacijom i gubitkom sposobnosti za daljnju diobu. Biokemijska diferencijacija često uključuje promjenu karaktera staničnih organela - kao kada je generalizirani potencijal...

U organizmu u razvoju diferencijacija podrazumijeva povećanje strukturne i funkcionalne složenosti. Jedna vrsta diferencijacije tiče se promjena u bruto obliku i organizaciji. Takve aktivnosti, povezane s oblikovanjem tijela i njegovih sastavnih dijelova u formu i uzorak, obuhvaćaju procese zvane morfogeneza. Procesi morfogeneze su relativno jednostavni...

Teorija o

…dublje razumijevanje biološke diferencijacije, posebno čimbenika koji kontroliraju diferencijaciju. Presudan za te studije bio je razvoj u kasnom 20. stoljeću metoda kulture tkiva koje su omogućile rast embrionalnih matičnih stanica sisavaca – i konačno ljudskih embrionalnih matičnih stanica – na pločama za kulturu.

…u biologiju tumačenje da se nediferencirani materijali postupno specijaliziraju, na uredan način, u strukture odraslih. Iako je sada prihvaćen epigenetski proces koji karakterizira opću prirodu razvoja i biljaka i životinja, mnoga pitanja ostaju riješena. Francuski liječnik Marie François Xavier Bichat izjavio je…


Sadržaj

Charles Darwin komentirao je ideju neutralne mutacije u svom radu, pretpostavljajući da mutacije koje ne daju prednost ili nedostatak mogu fluktuirati ili postati fiksne odvojeno od prirodne selekcije. „Varijacije koje nisu ni korisne ni štetne ne bi bile pod utjecajem prirodne selekcije, te bi ostale ili fluktuirajući element, kao što možda vidimo u određenim polimorfnim vrstama, ili bi na kraju postale fiksne, zahvaljujući prirodi organizma i prirodi Uvjeti." Dok se Darwinu naširoko pripisuje uvođenje ideje prirodne selekcije koja je bila u fokusu njegovih studija, on je također vidio mogućnost promjena koje nisu koristile ili štetile organizmu. [1]

Darwinov pogled na promjenu uglavnom potaknut osobinama koje daju prednost bio je široko prihvaćen sve do 1960-ih. [2] Dok je 1968. istraživao mutacije koje proizvode nukleotidne zamjene, Motoo Kimura je otkrio da je stopa supstitucije bila toliko visoka da bi, ako bi svaka mutacija poboljšala kondiciju, jaz između najprikladnijeg i tipičnog genotipa bio nevjerojatno velik. Međutim, Kimura je objasnio ovu brzu stopu mutacije sugerirajući da je većina mutacija neutralna, odnosno da je imala mali ili nikakav učinak na kondiciju organizma. Kimura je razvio matematičke modele ponašanja neutralnih mutacija podložnih slučajnom genetskom pomaku u biološkim populacijama. Ova teorija je postala poznata kao neutralna teorija molekularne evolucije. [3]

Kako je tehnologija omogućila bolju analizu genomskih podataka, istraživanja su nastavljena u ovom području. Dok prirodna selekcija može potaknuti prilagodbu na promjenjivu okolinu, neutralna mutacija može potaknuti divergenciju vrsta zbog gotovo slučajnog genetskog pomaka. [2]

Neutralna mutacija postala je dio neutralne teorije molekularne evolucije, predložene 1960-ih. Ova teorija sugerira da su neutralne mutacije odgovorne za veliki dio promjena slijeda DNK u vrsti. Na primjer, goveđi i ljudski inzulin, iako se razlikuju u slijedu aminokiselina, još uvijek mogu obavljati istu funkciju. Stoga se pokazalo da su zamjene aminokiselina između vrsta neutralne ili ne utječu na funkciju proteina. Neutralna mutacija i neutralna teorija molekularne evolucije nisu odvojene od prirodne selekcije, već pridonose Darwinovim izvornim razmišljanjima. Mutacije mogu dati prednost, stvoriti nedostatak ili učiniti nikakvu mjerljivu razliku u opstanku organizma. [4]

Brojna opažanja povezana s neutralnom mutacijom predviđena su u neutralnoj teoriji, uključujući: aminokiseline sa sličnim biokemijskim svojstvima trebale bi se supstituirati češće nego biokemijski različite aminokiseline, zamjene sinonimnih baza trebale bi se promatrati češće od nesinonimnih supstitucija introni bi se trebali razvijati istom brzinom kao sinonimne mutacije u kodiranju egzona i pseudogena također bi se trebale razvijati sličnom brzinom. Ova su predviđanja potvrđena uvođenjem dodatnih genetskih podataka od uvođenja teorije. [2]

Sinonimna mutacija baza Uredi

Kada se netočan nukleotid ubaci tijekom replikacije ili transkripcije kodirajuće regije, to može utjecati na konačnu translaciju sekvence u aminokiseline. Budući da se više kodona koristi za iste aminokiseline, promjena u jednoj bazi može i dalje dovesti do translacije iste aminokiseline. Taj se fenomen naziva degeneracija i omogućuje razne kombinacije kodona koje dovode do stvaranja iste aminokiseline. Na primjer, kodovi TCT, TCC, TCA, TCG, AGT i AGC kodiraju sve za aminokiselinu serin. To se može objasniti konceptom titranja. Francis Crick je predložio ovu teoriju kako bi objasnio zašto specifične molekule tRNA mogu prepoznati više kodona. Područje tRNA koje prepoznaje kodon nazvan antikodon može vezati više izmjenjivih baza na svom 5' kraju zbog svoje prostorne slobode. Peta baza koja se zove inozin također može biti supstituirana na tRNA i može se vezati s A, U ili C. Ova fleksibilnost omogućuje promjene baza u kodonima što dovodi do translacije iste aminokiseline. [5] Promjena baze u kodonu bez promjene prevedene aminokiseline naziva se sinonimna mutacija. Budući da prevedena aminokiselina ostaje ista, sinonimna mutacija se tradicionalno smatra neutralnom mutacijom. [6] Neka istraživanja sugeriraju da postoji pristranost u odabiru supstitucije baze kod sinonimnih mutacija. To bi moglo biti posljedica selektivnog pritiska za poboljšanje učinkovitosti translacije povezane s najdostupnijim tRNA ili jednostavno mutacijske pristranosti. [7] Ako ove mutacije utječu na brzinu translacije ili sposobnost organizma da proizvodi proteine, one zapravo mogu utjecati na kondiciju zahvaćenog organizma. [6]

Biokemijska svojstva aminokiselina Nepolarni polarni Osnovni, temeljni Kisela Završetak: stop kodon
Standardni genetski kod
1
baza
2. baza 3
baza
T C A G
T TTT (Phe/F) Fenilalanin TCT (Ser/S) Serin TAT (Tyr/Y) Tirozin TGT (Cys/C) Cistein T
TTC TCC TAC TGC C
TTA (Leu/L) Leucin TCA TAA Zaustavi (Oker) [B] TGA Zaustavi (Opal) [B] A
TTG [A] TCG OZNAČITI Zaustavi (jantar) [B] TGG (Trp/W) Triptofan G
C CTT CCT (Pro/P) Prolin MAČKA (His/H) Histidin CGT (Arg/R) Arginin T
CTC CCC CAC CGC C
CTA CCA CAA (Gln/Q) Glutamin CGA A
CTG [A] CCG CAG CGG G
A ATT (Ile/I) Izoleucin DJELUJTE (Thr/T) Treonin AAT (Asn/N) Asparagin AGT (Ser/S) Serin T
ATC ACC AAC AGC C
ATA ACA AAA (Lys/K) Lizin AGA (Arg/R) Arginin A
ATG [A] (Met/M) Metionin ACG AAG AGG G
G GTT (Val/V) Valin GCT (Ala/A) Alanin GAT (Asp/D) Asparaginska kiselina GGT (Gly/G) Glicin T
GTC GCC GAC GGC C
GTA GCA GAA (Glu/E) Glutaminska kiselina GGA A
GTG GCG GEG GGG G
A Kodon ATG i kodira metionin i služi kao inicijacijsko mjesto: prvi ATG u kodirajućoj regiji mRNA je mjesto gdje počinje translacija u protein. [8] Ostali početni kodoni koje navodi GenBank rijetki su kod eukariota i općenito kodovi za Met/fMet. [9] B ^ ^ ^ Povijesna osnova za označavanje stop kodona kao jantar, oker i opal opisana je u autobiografiji Sydneyja Brennera [10] i u povijesnom članku Boba Edgara. [11]

Zamjena neutralne aminokiseline Uredi

Dok zamjena baze u nekodirajućem području genoma može napraviti malu razliku i smatra se neutralnom, zamjene baza u ili oko gena mogu utjecati na organizam. Neke zamjene baza dovode do sinonimnih mutacija i bez razlike u aminokiselini prevedenoj kao što je gore navedeno. Međutim, supstitucija baze također može promijeniti genetski kod tako da se prevede druga aminokiselina. Ova vrsta zamjene obično ima negativan učinak na protein koji se formira i bit će eliminiran iz populacije kroz pročišćavajuću selekciju. Međutim, ako promjena ima pozitivan utjecaj, mutacija može postati sve češća u populaciji dok ne postane fiksni genetski dio te populacije. Organizmi koji se mijenjaju putem ove dvije opcije čine klasični pogled na prirodnu selekciju. Treća mogućnost je da zamjena aminokiselina čini malu ili nikakvu pozitivnu ili negativnu razliku na zahvaćeni protein. [12] Proteini pokazuju određenu toleranciju na promjene u strukturi aminokiselina. To donekle ovisi o tome gdje se u proteinu odvija supstitucija. Ako se dogodi u važnom strukturnom području ili na aktivnom mjestu, jedna zamjena aminokiselina može inaktivirati ili bitno promijeniti funkcionalnost proteina. Zamjene u drugim područjima mogu biti gotovo neutralne i nasumično se mijenjati tijekom vremena. [13]

Neutralne mutacije se mjere u populacijskoj i evolucijskoj genetici često promatranjem varijacija u populacijama. One su povijesno mjerene gel elektroforezom kako bi se odredile frekvencije alozima. [14] Statističke analize ovih podataka koriste se za usporedbu varijacija s predviđenim vrijednostima na temelju veličine populacije, stopa mutacija i efektivne veličine populacije. Rana zapažanja koja su ukazivala na veću heterozigotnost od očekivane i ukupnu varijaciju unutar proučavanih izoforma proteina, dovela su do argumenata o ulozi selekcije u održavanju ove varijacije u odnosu na postojanje varijacije kroz učinke neutralnih mutacija koje nastaju i njihovu nasumične distribucije zbog genetskog pomaka. [15] [16] [17] Akumulacija podataka na temelju uočenog polimorfizma dovelo je do formiranja neutralne teorije evolucije. [15] Prema neutralnoj teoriji evolucije, stopa fiksacije u populaciji neutralne mutacije bit će izravno povezana sa brzinom formiranja neutralnog alela. [18]

U Kimurinim izvornim proračunima, mutacije s |2 Ns|<1 ili |s|≤1/(2N) definirani su kao neutralni. [15] [17] U ovoj jednadžbi, N je efektivna veličina populacije i kvantitativno je mjerenje idealne veličine populacije koja pretpostavlja takve konstante kao što su jednaki omjeri spolova i bez emigracije, migracije, mutacije ili selekcije. [19] Konzervativno, često se pretpostavlja da je efektivna veličina populacije otprilike jedna petina ukupne veličine populacije. [20] s je koeficijent selekcije i vrijednost je između 0 i 1. To je mjerenje doprinosa genotipa sljedećoj generaciji gdje bi vrijednost 1 bila u potpunosti odabrana protiv i ne bi dala nikakav doprinos, a 0 uopće nije odabrana protiv. [21] Ova definicija neutralne mutacije kritizirana je zbog činjenice da vrlo velike efektivne veličine populacije mogu učiniti da mutacije s malim koeficijentima selekcije izgledaju neutralne. Osim toga, mutacije s visokim koeficijentima selekcije mogu izgledati neutralne u vrlo malim populacijama. [17] Provjerljiva hipoteza Kimure i drugih pokazala je da je polimorfizam unutar vrsta otprilike onaj koji bi se očekivao u neutralnom evolucijskom modelu. [17] [22] [23]

Za mnoge pristupe molekularne biologije, za razliku od matematičke genetike, općenito se pretpostavlja da su neutralne mutacije one mutacije koje ne uzrokuju značajan učinak na funkciju gena. Ovo pojednostavljenje eliminira učinak manjih alelnih razlika u sposobnosti i izbjegava probleme kada odabir ima samo manji učinak. [17]

Rani uvjerljivi dokazi ove definicije neutralne mutacije pokazali su se kroz niže stope mutacija u funkcionalno važnim dijelovima gena kao što je citokrom c u odnosu na manje važne dijelove [24] i funkcionalno zamjenjivu prirodu citokroma c sisavaca u in vitro studijama. [25] Nefunkcionalni pseudogeni pružaju više dokaza za ulogu neutralnih mutacija u evoluciji. Pokazalo se da su stope mutacija u globinskim pseudogenima sisavaca mnogo veće od stopa u funkcionalnim genima. [26] [27] Prema neodarvinističkoj evoluciji, takve bi mutacije rijetko trebale postojati jer su ove sekvence nefunkcionalne i pozitivna selekcija ne bi mogla djelovati. [17]

McDonald-Kreitmanov test [28] korišten je za proučavanje selekcije tijekom dugih razdoblja evolucijskog vremena. Ovo je statistički test koji uspoređuje polimorfizam u neutralnim i funkcionalnim mjestima i procjenjuje na koji je dio supstitucija djelovao pozitivnom selekcijom. [29] Test često koristi sinonimne zamjene u genima koji kodiraju proteine ​​kao neutralnu komponentu, međutim, pokazalo se da su sinonimne mutacije u mnogim slučajevima pod pročišćavajućom selekcijom. [30] [31]

Molekularni satovi se mogu koristiti za procjenu količine vremena od divergencije dviju vrsta i za postavljanje evolucijskih događaja u vrijeme. [32] Pauling i Zuckerkandl, predložili su ideju o molekularnom satu 1962. na temelju opažanja da se proces nasumične mutacije događa približno konstantnom brzinom. Pokazalo se da pojedinačni proteini imaju linearne stope promjena aminokiselina tijekom evolucijskog vremena. [33] Unatoč kontroverzi nekih biologa koji tvrde da se morfološka evolucija neće odvijati konstantnom brzinom, pokazalo se da se mnoge promjene aminokiselina akumuliraju na konstantan način. Kimura i Ohta objasnili su ove stope kao dio okvira neutralne teorije. Smatralo se da su te mutacije neutralne jer bi pozitivna selekcija trebala biti rijetka, a štetne mutacije trebale bi se brzo eliminirati iz populacije. [34] Prema ovom mišljenju, na nakupljanje tih neutralnih mutacija trebala bi utjecati samo stopa mutacija. Stoga bi stopa neutralne mutacije u pojedinačnim organizmima trebala odgovarati stopi molekularne evolucije u vrstama tijekom evolucijskog vremena. Na stopu neutralne mutacije utječe količina neutralnih mjesta u sekvenci proteina ili DNA u odnosu na količinu mutacije na mjestima koja su funkcionalno ograničena. Kvantifikacijom tih neutralnih mutacija u proteinu i/ili DNK i njihovom usporedbom između vrsta ili drugih interesnih skupina, mogu se odrediti stope divergencije. [32] [35]

Molekularni satovi izazvali su kontroverze zbog datuma koje izvode za događaje kao što su eksplozivna zračenja viđena nakon izumiranja poput eksplozije u kambriju i zračenja sisavaca i ptica. Dvostruke razlike postoje u datumima izvedenim iz molekularnih satova i fosilnih zapisa. Dok neki paleontolozi tvrde da su molekularni satovi sustavno netočni, drugi pripisuju odstupanja nedostatku čvrstih fosilnih podataka i pristranosti u uzorkovanju. [36] Iako nisu bez postojanosti i neslaganja s fosilnim zapisom, podaci iz molekularnih satova pokazali su kako evolucijom dominiraju mehanizmi neutralnog modela i da je manje pod utjecajem prirodne selekcije. [32]


Uvod u razvoj računala

Sanjeev Kumar, Peter J. Bentley, u O rastu, obliku i računalima, 2003.

Diferencijacija stanica

Diferencijacija stanica, četvrti proces, postupni je proces kojim stanice dobivaju različite strukture i funkcije jedna od druge, što rezultira pojavom različitih tipova stanica, na primjer, neurona ili stanica kože. Diferencijacija se u osnovi odnosi na različite proteine ​​koje stanice sadrže.Ako je stanica postala terminalno diferencirana, ona nastavlja proizvoditi te proteine ​​zbog promjene u ekspresiji gena koja uzrokuje stabilan obrazac aktivnosti gena, inače se stanica može nastaviti diferencirati tijekom uzastopnih staničnih dioba. Dakle, na diferencijaciju utječu najmanje sljedeća dva procesa:

stanična signalizacija – međustanična komunikacija i

asimetrična podjela – dioba koja rezultira asimetričnom raspodjelom čimbenika (proteina) u matičnoj stanici, zbog čega roditeljske i kćeri stanice stječu različite razvojne sudbine. Također djeluje kao mehanizam za razbijanje simetrije (Turing, 1952 Wolpert, 1998 Stewart, Poglavlje 10 ovog svezaka).


Pokazati/sakriti riječi koje treba znati

Diferencijacija: kada stanica odabere određeni genetski određen put koji uzrokuje da obavlja samo nekoliko specijaliziranih zadataka. više

DNK (deoksiribonukleinska kiselina): molekularne upute koje vode kako se sva živa bića razvijaju i funkcioniraju. više

Jaje: ženska gameta, koja čuva sve dijelove stanice nakon spajanja sa spermijem.

gameta: specijalizirane stanice koje se nalaze u vašim reproduktivnim organima koje imaju upola manju količinu DNK od somatskih stanica. Ove stanice se ujedinjuju u oplođeno jaje. više

Gen: regija DNK koja daje upute stanici kako izgraditi protein(e). Kao čovjek, obično dobivate set uputa od svoje mame, a drugi set od tate. više

Jezgra: gdje DNK ostaje u stanici, množina je jezgre.

Organizam: živo biće koje može biti malo poput bakterija ili veliko poput slona.

Somatske stanice: stanice u vašem tijelu, osim gameta. Soma je latinski za tijelo.

Sperma: muška spolna stanica, koja samo prenosi svoj DNK na jaje. više


Sažetak

Ein Vergleich der neutralen genetischen Differenzierung und genetischen Diversität zwischen ziehenden und sesshaften Populationen des Indianergoldhähnchens ( Regulus satrapa )

Viele Tierarten ziehen saisonbedingt zwischen Brut- und Nichtbrutgebieten. Diese jährlichen Wanderungen können wesentliche Auswirkungen auf die genetische Struktur der Population haben. Wir genotypisierten 281 Individuen aus elf Populationen anhand sieben verschiedener Mikrosatelliten-Loci, um die Muster der neutralen genetischen Differenzierung und der genetischen Diversität zwischen ziehenden und sespogshaften des BrutRegulus satrapa), einer weitverbreiteten nordamerikanischen Singvogelart, zu vergleichen. Davon ausgehend, dass das Zugverhalten den Genfluss verstärkt, trafen wir die Vorhersage, dass sesshafte Populationen eine größere genetische Differenzierung und geringere genetische Diversität als ziehende Populationen a. Das Ausmaß der genetischen Differenzierung und der genetischen Diversität zwischen ziehenden und sesshaften Populationen war vergleichbar. Die größte Differenzierung wurde beim Paarvergleich zwischen der Population in der Provinz Ontario und allen westlichen Populationen festgestellt. Distanzbasierte Redundanz-Modelle und Redundanz-Modelle zeigten, dass die Muster der neutralen genetischen Differenzierung und der neutralen genetischen Diversität einem „Isolation-durch-Distanz“ Modell (eng. izolation-by-distance model) niži model. Generell scheint es so, dass die genetischen Muster mit der eiszeitlichen Geschichte im Pleistozän zusammenhängen, wie es bereits in einer vorherigen Studie vermutet wurde.


Priznanja

Zahvaljujemo J. Lyonsu, S. Barribeauu, E. Sternbergu i A. Mongueu na raspravi i tehničkoj podršci tijekom početnih faza ovog projekta M. Maudsley, B. Ballister, D. Cook, R. Rarick, E. Osburn, R. Bartel, E. Rendon, D. Frey i R. Obregon za pomoć s terenskim zbirkama i laboratoriju De Roode i L. Morran za korisne komentare na prethodnu verziju rukopisa.

Izjava o financiranju

A.A.P. je podržan od strane NIH-a za obuku br. 5T32AI055404-10 (L. Real, PI) J.C.d.R. je podržan od strane NSF grantova br. DEB-1019746 i DEB-1257160 J.F.H. je podržao Fundación Migres M.R.K. je podržan od strane NSF granta br. DEB-1316037 i S.A. je podržao NSF br. potpora br. DEB-0643831 .


Materijali i metode

Mjerenje genetske diferencijacije među populacijama

FSV je mjera genetske diferencijacije populacije koja kvantificira udio varijance u učestalosti alela među populacijama u odnosu na ukupnu varijansu (zbroj varijance unutar pojedinaca, unutar populacija i između populacija). Nekoliko procjenitelja FSV su predloženi tijekom godina (pregledano u Weir i Hill 2002, Holsinger i Weir 2009).

Postoji značajna rasprava o definicijama FSV. Neki istraživači smatraju FSV biti parametar modela (npr., Balding i Nichols 1995 Nicholson et al. 2002. Holsinger et al. 2002), dok drugi smatraju da je to statistika (npr., Reynolds et al. 1983 Weir i Cockerham 1984 Hudson et al. 1992.). Čak i pri razmatranju FSV kao parametar, dosta se raspravlja o tome kojem modelu je to parametar i kako ga treba procijeniti (Marchini i Cardon 2002, Balding 2003). Cilj ovog članka nije uspoređivati ​​ove pristupe koji se razlikuju i po onome što procjenjuju i po načinu funkcioniranja postupka procjene. Ostajemo agnostici u pogledu rasprave o tumačenju i definiciji FSV, iako koristimo riječ "procjenitelj" u cijelom. Umjesto toga, pokazujemo kako se neki od najčešće primjenjivanih procjenitelja FSV može se modificirati u prisutnosti podataka niske i srednje pokrivenosti kako bi se točnije odražavalo ono što je izvornik FSV procjenitelji su trebali uhvatiti tj., cilj će biti izvesti procjene primjenjive na NGS podatke koji daju rezultate slične onima koji bi bili dobiveni od izvornog procjenitelja na temelju potpunih podataka o genotipu bez ikakvih pogrešaka. Kao napomena, drugi procjenitelji, koji se ovdje ne razmatraju, potencijalno bi se mogli modificirati na sličan način.

Metoda procjene trenutaka:

Počinjemo s razmatranjem najjednostavnijih metoda za procjenu momenata FSV. Oni se ne oslanjaju ni na kakve pretpostavke o obliku distribucije uzorkovanja, osim na momente koji se koriste za procjenu parametara, a lako ih je implementirati kroz jednostavne algebarske izraze. Iz tih razloga popularni su i često korišteni procjenitelji po metodi trenutaka.

Naš prvi cilj je proširiti metodu trenutaka FSV procjenitelja koji je predložio Reynolds et al. (1983), budući da je ovo jedan od najpopularnijih i najmotiviranih procjenitelja FSV, kako bi se uzela u obzir nesigurnost genotipizacije. Pretpostavljajući bialelni SNP, s nereferentnim alelom na procijenjenim frekvencijama od , , i za populaciju i, j, i objedinjena, genetska varijacija između i unutar populacija na mjestu s je, redom, (1) i (2) gdje je ni i nj su broj uzorkovanih pojedinaca po populaciji, , i . Tablica 1 opisuje nomenklaturu korištenu u ovom rukopisu.

Procjena od FSV za jedno mjesto je tada (3) dok je za a mjesto od m web stranice jesu

Procjena najveće vjerojatnosti:

ML metode za procjenu FSV zahtijevaju specifikaciju distribucije vjerojatnosti uzorkovanja. Nakon što je ova distribucija definirana, može se maksimizirati funkcija vjerojatnosti kako bi se dobili ML procjenitelji za parametre distribucije. ML procjene FSV bili su vrlo popularni, posebno za otkrivanje znakova adaptivne prirodne selekcije među populacijama (npr., Beaumont i Balding 2004 Riebler et al. 2008 Foll i Gaggiotti 2008).

Pretpostavljajući bialelno mjesto s s beta-distribuiranim frekvencijama alela, vjerojatnost učestalosti alela uzorka u populaciji i može se izraziti kao beta-binomna distribucija s parametrima 2ni (veličina uzorka), FSV, i stranc,s, učestalost alela populacije predaka. Ova parametrizacija pretpostavlja divergenciju od zajedničke populacije predaka i da je naknadna divergencija dobro modelirana beta-distribucijom. Granična distribucija uzorka u populaciji i je tada dan prema (Balding i Nichols 1995, Balding 2003) (5) gdje je k je broj nereferentnog (ili izvedenog) alela, B je Beta-funkcija, (6) i

Funkcija pune vjerojatnosti proizvod je ove distribucije uzorka za sve populacije, budući da su populacije neovisne o stranc,s. Za dvije populacije i i j, imamo (8) gdje su indeksi na n i ukazuju na identitet stanovništva. Numerički maksimiziramo jednadžbu 8 koristeći Broyden–Fletcher–Goldfarb–Shanno (BFGS) algoritam (Fletcher 1987 Press et al. 2007).

Kvantificiranje genetske diferencijacije populacije nazivanjem genotipova

Naivna strategija za procjenu učestalosti alela uzorka i FSV je prvo pozvati genotipove na svakom mjestu, a zatim jednostavno prebrojati pojavu nereferentnih ili izvedenih alela među svim pojedincima.

Prvo smo procijenili točnost nekoliko strategija pozivanja genotipova (Pomoćne informacije, datoteka S1). Ove metode uključuju pristupe temeljene na izravnom broju očitanih baza, na vjerojatnostima genotipa i na posteriornim vjerojatnostima genotipa. Jedan obećavajući pristup je korištenje Bayesovih metoda za dodjeljivanje pojedinačnih genotipova izračunavanjem posteriornih vjerojatnosti genotipa P(G|x) iz vjerojatnosti genotipa i specifičnog prethodnog P(G) na genotip G. Za izračun se koristi Bayesov teorem P(G|x), posteriorna vjerojatnost genotipa G s obzirom na promatrane podatke x (1000 Genomes Project Consortium 2010). Prethodni se može definirati korištenjem stranih podataka, kao što su referentni slijed, sekvence u bazi podataka, procjena učestalosti alela i/ili koeficijenti inbreedinga, itd. (npr., 1000 Genomes Project Consortium 2010 Li 2011 Nielsen et al. 2012).

Rezultati pokazuju da pozivanje genotipova iz posteriornih vjerojatnosti genotipa osigurava najstabilniju i najtočniju točnost pozivanja genotipa i SNP-a u gotovo svim testiranim eksperimentalnim scenarijima (Tablica S1, Tablica S2 i Tablica S3). Usvojili smo ovu strategiju za nazivanje genotipova tijekom ostatka studije. Konkretno, izbrojali smo nereferentne alele iz ovih nazvanih genotipova kako bismo zaključili učestalost alela i izračunali metodu za procjenu trenutaka za FSV, koje smo označili (jednadžbe 10 i 11). Usvojili smo ovu strategiju pozivanja genotipa kako bismo izračunali ML procjenu FSV, (jednadžbe 5 i 8).

Alternativna strategija za računalstvo FSV je potpuno izbjeći pozivanje genotipa tako da se zaključak temelji izravno na posteriornim vjerojatnostima (npr., Yi et al. 2010 Nielsen et al. 2012.). Takve metode opisujemo u sljedećim odjeljcima.

Kvantificiranje genetske diferencijacije populacije bez nazivanja genotipova

Ovdje predlažemo korištenje Bayesovog vjerojatnosnog okvira za procjenu FSV iz posteriornih vjerojatnosti učestalosti alela uzorka svake populacije na svakom mjestu bez pozivanja specifičnih genotipova. U našim aplikacijama izračunavamo procjenu maksimalne vjerojatnosti frekvencijskog spektra mjesta na temelju vjerojatnosti genotipa, kao što je prethodno predložio Nielsen et al. (2012). Koristeći ovu ML procjenu SFS-a kao prethodnog u empirijskom Bayesovom pristupu, procjenjujemo posteriornu vjerojatnost za sve moguće frekvencije alela na svakom mjestu (Nielsen et al. 2012).

Metoda procjene trenutaka:

Neka je posteriorna vjerojatnost da je mjesto u populaciji i je izveo učestalost alela uzorka u uzorku od ni diploidne osobe, s obzirom na očitane podatke Y(i,s). Ova se vjerojatnost može izračunati iz vjerojatnosti genotipa korištenjem algoritma u Nielsenu et al. (2012). Označavanje alela s obzirom na izvedeni alel je proizvoljno i bilo koje drugo označavanje alela moglo je biti odabrano ako identifikacija stanja predaka i izvedenog stanja nije moguća.

Iz ovih količina izračunavamo posteriorno očekivanje genetske varijance između i unutar populacija (vidi jednadžbe 1 i 2) na mjestu s kao (10) i (11) gdje su i genetske varijance od Reynoldsa et al. (1983) formula, s k- i z-izvedeni aleli u populacijama i i j, odnosno, i Ys su podaci o sekvenciranju na mjestu s. Ukupna očekivana varijanca, E[cs|Ys], na svakom mjestu, je tada E[cs|Ys] = E[as|Ys] + E[bs|Ys].

Procjena od FSV za jedno mjesto dan je omjerom E[as|Ys] do E[cs|Ys] (jednadžba 3). Međutim, budući da dvije komponente varijance nisu neovisne i ovaj izračun uključuje očekivanje omjera, aproksimiramo ga pomoću delta metode (Rice 2008 Rice i Papadopoulos 2009) kako bismo dobili sljedeću procjenu FSV na mjestu s, (12) gdje je 〈cu〉 je uth središnji trenutak od cs i 〈a, cu〉 je mješoviti središnji moment, koji se može izračunati kao (13) i (14) gdje je ukupna genetska varijanca iz Reynoldsa et al. (1983) formula, s k- i z-izvedeni aleli u populacijama i i j, odnosno. U računske svrhe koristimo samo prve središnje i mješovite središnje momente.

može se izračunati korištenjem najveće vjerojatnosti slično metodi koja se koristi za izračunavanje za jednu populaciju (Nielsen et al. 2012.). Međutim, ovaj izračun možda neće biti poželjan zbog velike varijance povezane s procjenom tolikog broja parametara.

Alternativni pristup je izračunavanje procjene dvodimenzionalnog frekvencijskog spektra mjesta (2D-SFS), kao (15) gdje su i granične vjerojatnosti promatranja k i z nereferentni aleli u populaciji i i j, odnosno na mjestu s, kako je predstavljeno u Nielsenu et al. (2012).

se zatim koristi kao prethodni za izračunavanje posteriorne vjerojatnosti količina od interesa. Na primjer, očekivanje genetske varijance između populacija (vidi jednadžbu 10) može se izračunati kao (16) Konačno, metoda za procjenu trenutaka za FSV nad m mjesta zadana je jednadžbom 4. Kada analiziramo više mjesta, ne dodajemo faktor korekcije omjeru E[a|x] do E[c|x] na svakom mjestu jer će za veliki broj stranica pogreška uvedena uzimanjem omjera dvaju neovisnih očekivanja biti minimalna. Također smo testirali izvedbu drugih metoda za procjenu FSV iz podataka sekvenciranja izvedenih iz očekivanja učestalosti alela uzorka (datoteka S1).

Ove metode se mogu proširiti na definicije koje nisu u paru FSV (Weir 1996). Ove formulacije zahtijevaju procjenu zajedničkog SFS-a među svim populacijama, što se može procijeniti na sličan način kao u jednadžbi 15.

Procjena maksimalne vjerojatnosti:

Također proširujemo postupak za ML procjenu FSV i stranc pod beta-binomskom distribucijom (Balding i Nichols 1995 Balding 2003) (jednadžba 8) na slučaj nepoznatih genotipova. Ove procjene, koje nazivamo FST.ML, dobivaju se maksimiziranjem funkcije vjerojatnosti (17) gdje je Y(i,s) i Y(j,s) su promatrani očitani podaci na mjestu s za stanovništvo i i j, odnosno i i su opet granične vjerojatnosti učestalosti alela uzorka za populaciju i i j, izračunato kao u Nielsenu et al. (2012).

Analiza glavnih komponenti

Pristup sličan onom koji se koristi za ispravljanje procjena FSV može se koristiti u PCA. Sada standardna metoda za izračun PCA u populacijskoj genetici temelji se na Pattersonu et al. (2006). Za n pojedinci i m mjesta normalizirana kovarijacijska matrica C izračunava se kao (18) gdje je izvedena frekvencija alela na mjestu s (označavanje je opet proizvoljno) i G(w,s) je broj izvedenih alela za pojedinca w na mjestu s (G ∈ <0, 1, 2>u diploidnom slučaju). Nazivnik je umetnut kako bi se uračunao genetski drift i normalizira standardizirane frekvencije alela da imaju istu varijancu (Patterson et al. 2006.). Međutim, mogu se odabrati i druge normalizacije. Dekompozicija svojstvenog vektora C zatim se izračunava.

Osim toga, C matrica je ponderirana vjerojatnošću da je svaka stranica promjenjiva. To je motivirano činjenicom da, pri niskoj do srednje pokrivenosti sekvenciranjem, mjesta koja imaju malu vjerojatnost da će biti varijabilna u uzorku mogu imati mali, ali nezanemarljiv doprinos matrici C. Budući da su nekoliko redova veličine nepromjenjiviji od varijabilnih mjesta, to može imati dubok učinak na analize, čak i kada se ponderiraju s vjerojatnostima genotipa. Umjesto korištenja proizvoljnog diskretnog pozivanja SNP-a, ili manje frekvencije alela, graničnika, predlažemo mjesta ponderiranja prema njihovoj vjerojatnosti promjenjivosti.

Mi, dakle, procjenjujemo matricu C Što se tiče wy) (19) gdje je vjerojatnost mjesta s biti varijabilan, Pvar,s, izračunava se kao (20) Naglašavamo da ovaj pristup ne pruža oblik Bayesove PCA analize. Umjesto toga, to je modifikacija Pattersona et al. (2006.) pristup za PCA analizu u kontekstu genetike populacije, modificiran kako bi uključio nesigurnost u pozive genotipova korištenjem odgovarajućeg ponderiranja različitih genotipova koristeći njihove posteriorne vjerojatnosti.

Također primjećujemo da (21) za nepovezane osobe pod HWE uz pretpostavku poznatih frekvencija alela i HWE-izvedenu prethodnu vrijednost za vjerojatnosti genotipa. To pokazuje da se zapravo očekuje da će funkcija kovarijance za nepovezane pojedince biti nula pomoću ovog procjenitelja, što je neophodno i poželjno svojstvo da bi metoda dobro funkcionirala. Dokaz jednadžbe 21 je dat u dodatak. Kao što tvrdimo, rezultirajući PCA uvelike je poboljšan u odnosu na naivne metode koje koriste pozivanje genotipa u svim istraženim scenarijima.

Ovaj pristup bi se mogao proširiti na različite strategije za izvođenje PCA iz matrice posteriornih vjerojatnosti genotipa, na primjer, ML metode koje uzimaju u obzir doprinose buke svake varijable (Wentzell et al. 1997) ili Bayesove metode koje koriste vanjske informacije o podacima (Nounou et al. 2002).

Simulacija podataka sekvenciranja za više populacija

Proveli smo simulacije kako bismo usporedili učinkovitost ovih metoda za procjenu genetske diferencijacije populacije, kao i za kvantificiranje genotipizacije i točnosti pozivanja SNP-a, u širokom rasponu eksperimentalnih uvjeta. Kao iu prethodnim studijama (Kim et al. 2010., 2011.), radi računalne učinkovitosti simulirali smo podatke sekvenciranja umjesto sirovih očitavanja sekvenciranja.Tretirali smo mjesta kao neovisna jedno o drugom i simulirali genotipove za svakog pojedinca uz pretpostavku HWE i specifične učestalosti alela populacije. Točnije, ponovili smo sljedeći postupak za svako mjesto.

Prvo, za svako mjesto, nacrtali smo frekvenciju alela predaka stranc iz distribucije u [5 × 10 −3 , 1 − (5 × 10 −3 )] s gustoćom proporcionalnom 1/x. Ova raspodjela je očekivana distribucija frekvencije alela prema standardnom modelu neutralnih beskonačnih mjesta, skraćena na granicama koje odgovaraju veličini populacije od 200 jedinki (vidi, npr., Ewens 2004). Zatim smo simulirali učestalosti alela za dvije populacije koristeći Balding-Nicholsov model (Balding i Nichols 1995.) sa srednjom vrijednosti jednakom stranc, kao iu prethodnim studijama (Pritchard i Donnelly 2001 Price et al. 2006.). Simulirali smo dva neovisna uzorka, uvjetno uključena FSV i stranc, iz ove distribucije kako bi se dobile frekvencije alela za dvije populacije (vidi jednadžbu 5). Iz ovih frekvencija populacijskih alela dodijelili smo genotipove prema HWE za svakog pojedinca.

Kako bismo simulirali podatke iz tri populacije, prvo smo izvukli frekvencije populacijskih alela iz Balding-Nicholsovog modela za dvije populacije kao što je gore opisano. Zatim smo dodijelili prvu frekvenciju alela populaciji 1 i upotrijebili drugu frekvenciju alela kao učestalost alela predaka za populacije 2 i 3. Zatim smo iz Balding-Nicholsovog modela izvukli dvije frekvencije alela populacije za različitu vrijednost FSV i dodijelio ove frekvencije alela populacijama 2 i 3.

Za simulaciju NGS podataka, broj čitanja na svakom lokusu za svakog pojedinca simuliran je iz Poissonove distribucije kao u Kim et al. (2010., 2011.). Dodatno, greške su nasumično unesene jednoliko među nukleotide u stopi od 0,0075. Ova vrijednost je usporediva sa stopama pogrešaka pronađenim u prethodnim studijama (1000 Genomes Project Consortium 2010 Li et al. 2010 Yi et al. 2010.). Vjerojatnost da je mjesto polimorfno, Pvar, varirao je od 0,02 do 1.

Izračunali smo vjerojatnost genotipa iz simuliranih očitanja sekvenciranja. Vjerojatnosti genotipa ovise i o osnovnim pozivima i o rezultatima kvalitete i proporcionalne su vjerojatnosti, P(x|G), promatranih očitanih podataka, x, na mjestu za svakog pojedinca zadanog određenog genotipa G. U najjednostavnijem mogućem slučaju, za čitanje z na mjestu s, izračunali smo vjerojatnost genotipa određene baze v, L(z,v,s) s vkao L(z,v,s) = (1 − e) ako v je promatrana baza pri čitanju z, i L(z,v,s) = e/3 inače. Ovdje e je pogreška sekvenciranja koja se koristi u postavci simulacije. Postoje mnoge druge metode za procjenu e, uključujući metode za procjenu izravno iz podataka (npr., Kim et al. 2011.). Vjerojatnosti genotipa na mjestu s za pojedinca w zatim se izračunavaju uzimajući umnožak vjerojatnosti preko svih r glasi: (22) Koristeći ovaj postupak, izračunali smo vjerojatnosti genotipa za svakog pojedinca na svakom mjestu za svih 10 mogućih genotipova. Zatim smo izračunali posteriorne vjerojatnosti genotipova i učestalosti alela uzorka, kao što je prethodno opisano (vidi jednadžbu 9).

Prilikom nazivanja genotipova kao nedostajuće podatke dodijelili smo genotipove s posteriornom vjerojatnošću <0,90. Uklonili smo mjesta na kojima je više od polovice osoba imalo nedostajuće genotipove. Ovim postupkom smo filtrirali ∼25% ukupnih mjesta pri 2× pokrivenosti sekvenciranjem. Računali smo FSV samo na genotipovima koji ne nedostaju, dok smo za PCA imputirali podatke koji nedostaju s genotipovima s najvećom posteriornom vjerojatnošću.

Za procjenu točnosti procjena po mjestu FSVsimulirali smo dva skupa podataka od 10k i 1k mjesta za svaki eksperimentalni scenarij kako bismo procijenili metode trenutaka i procjene ML-a, respektivno, FSV varira od 0,01 do 0,4, i sa Pvar = 1. Provjerili smo konvergenciju optimizacijskih algoritama za ML procjene FSV i odbačena mjesta na kojima ovaj uvjet nije bio zadovoljen. Također smo simulirali 1M web-mjesta spajanjem 100 skupova od 10.000 simuliranih stranica sa FSV vrijednosti izvučene iz normalne distribucije N(0,2, 0,2) skraćeno na 0,02 i 0,90, i Pvar = 0,10 za procjenu točnosti procjena na više mjesta FSV. Simulirali smo 20 jedinki po populaciji pri niskoj (2×), srednjoj (6×) i visokoj (20×) pokrivenosti sekvenciranjem.

Za procjenu učinkovitosti različitih metoda za procjenu FSV, izračunali smo dvije mjere odstupanja od istinite FSV nad m mjesta: srednja kvadratna devijacija (RMSD), (23) i srednja pristranost (24) gdje je i procijenjena FSV na mjestu s iz slučaja poznatih genotipova i podataka sekvenciranja, respektivno.

Kako bismo procijenili točnost PCA metode, simulirali smo 10.000 mjesta za svaki scenarij s vrijednostima FSV u rasponu od 0,02 do 0,4 i sa Pvar = 0,02, 0,1 ili 1. Simulirali smo tri populacije s po 20 jedinki pri 2×, 6× i 20× pokrivenosti sekvenciranja. Izveli smo 10 različitih simulacija za svaki eksperimentalni uvjet kako bismo osigurali robusnost naših rezultata. Procijenili smo točnost zaključenih PCA dijagrama pomoću Procrustes analize (Wang et al. 2010.). Ukratko, izmjerili smo odstupanje PC1 i PC2 izračunato od slučaja poznatih genotipova i slučaja nepoznatih genotipova pomoću zbroja kvadrata (SS), pri čemu SS vrijednosti bliže 0 ukazuju na bolje pristajanje.

Aplikacije za stvarne podatke

Analizirali smo skup podataka divljih i udomaćenih vrsta svilene bube, B. mori (Xia et al. 2009.). Podaci su se sastojali od 40 uzoraka koji predstavljaju 29 udomaćenih loza i 11 divljih linija. Udomaćene loze su fenotipski i geografski podijeljene u podskupine dok su sve divlje loze iz Kine. Uzorci su sekvencionirani uz približnu srednju pokrivenost po mjestu od 3×. Analizirali smo kromosom 2 koristeći vjerojatnost izvornog genotipa uklanjanjem mjesta na kojima nismo imali informacije za barem jednu osobu. Pojedinosti o izračunu vjerojatnosti genotipa mogu se pronaći u izvornom članku (Xia et al. 2009.). Ukupno je analizirano otprilike 200.000 mjesta.

Izračunali smo posteriorne vjerojatnosti učestalosti alela uzorka i genotipova pomoću ANGSD softvera (dostupnog na http://www.popgen.dk/angsd). Zatim smo izvršili PCA i procijenili FSV koristeći nove predložene metode implementirane u skup C/C++ programa (dostupno na https://github.com/mfumagalli/ngstools). Sve statističke analize provedene su u R okruženju (http://www.r-project.org).


Načela evolucije, ekologije i ponašanja

Poglavlje 1. Uvod [00:00:00]

Profesor Stephen Stearns: Današnje predavanje govori o neutralnoj evoluciji. Pa krenimo s tim. Želim vas podsjetiti, kada ljudi razmišljaju o evoluciji često misle da je to samo prirodna selekcija. Ali nije. To je i mikro i makro. Dakle, makro nam daje povijest i ograničenja, a mikro se u osnovi sastoji od prirodne selekcije i drifta, a razvojna biologija je uključena u oboje.

Dakle, ono o čemu ćemo danas razgovarati je u osnovi neutralna evolucija. Što se događa s genima ili osobinama koje ne prolaze kroz prirodnu selekciju jer nemaju nikakvu razliku u reproduktivnom uspjehu? Postoji zapravo puno toga što se događa, i vrlo je korisno što se događa. To nam daje osnovu, daje nam metodu mjerenja stvari i daje nam puno informacija o povijesti.

Dakle, postojat će tri poruke koje želim da zapamtite danas. Jedan će biti kako je mejoza poput poštenog novčića. Vjerojatnost da će gen ući u određenu gametu u mejozi je 50%. Druga točka je kako je fiksacija neutralnog alela u populaciji poput radioaktivnog raspada i sviđa joj se u ovom smislu: ni u slučaju fiksacije neutralnih alela, niti u slučaju gledanja na gram uran-238, znaš li koja će mutacija biti fiksirana ili koji atom će se raspasti. Ali, budući da ih ima jako puno, u oba slučaja vrlo precizno znate koliko će se događaja dogoditi u određenom vremenskom razdoblju. U redu?

Ovo je vrsta zakona velikih brojeva za slučajne događaje. Ako se nastavi puno slučajnih događaja, prosjek je vrlo predvidljiva stvar. Ali ako samo ispitate jedan nukleotid u genomu ili jedan atom u gramu urana, ne možete predvidjeti kada će mutirati, kada bi mogao biti fiksiran, kada će se raspasti.

Treća stvar koju želim da zapamtite je ova redovita fiksacija neutralnih alela, ovaj postojani proces u kojem, ako pogledate cijeli genom, u određenom vremenskom razdoblju󈝶,000 godina, 100,000 godina–izvjestan vrlo predvidljiv, prosjek broj mutacija bit će fiksiran ako su neutralne. Dakle, ako možete locirati neutralne u genomu, možete ih koristiti za procjenu odnosa i vremena do posljednjih zajedničkih predaka. U redu?

Dakle, u ovom predavanju zapravo postoje neke zanimljive, prilično apstraktne i prilično velike ideje. Slučajnost nije nešto što svi smatraju intuitivnim. Naš mozak očito nije dizajniran prirodnom selekcijom da se iznimno dobro nosi s Las Vegasom ili burzom. U redu? Stoga moramo malo izbrusiti vašu intuiciju o tome kako rade nasumični procesi.

Usput, ljudi koji se jako dobro snalaze u računanju i analizi često smatraju da je njihov uvod u vjerojatnost i statistiku malo zbunjujući. Ono što se ovdje događa je da morate naučiti razmišljati o čitavim populacijama stvari i o distribucijama i frekvencijama stvari, umjesto o tome da biljarske kugle udaraju jedna o drugu o stol ili planete koje privlači sunce, gravitacijom . To je drugačija vrsta razmišljanja. To je populacijsko razmišljanje.

Dakle, nacrt predavanja je malo o tome kako nastaje neutralnost. Želim da znate mehanički zašto su neki geni neutralni razloge zašto genetske varijacije možda ne proizvode nikakve varijacije u kondiciji, što je ono što mislimo pod neutralnim, postoji varijacija na jednoj razini, ali to ne čini nikakvu razlika u reproduktivnom uspjehu mehanizama koji uzrokuju slučajne promjene, a zatim i značaj neutralnosti za molekularnu evoluciju. A sada ću ukratko spomenuti neprilagođenu evoluciju kako biste vidjeli kako evolucijski proces zapravo može rezultirati situacijom u kojoj organizmi nisu dobro prilagođeni svojim staništima. I time ćemo pokriti glavne moguće ishode evolucije: prilagodbu, neutralnost i neprilagođenost.

Poglavlje 2. Geni i promjene aminokiselina koje se ne odražavaju na fenotipove [00:04:56]

U redu, evo lijepog apstraktnog dijagrama koji objašnjava zašto nastaje neutralnost. Ono što želim da zamislite je genotipski prostor u kojem se mogu pojaviti svi mogući genotipovi za taj organizam. Razmislite samo o tome kao o različitim načinima na koje biste mogli biti konstruirani da su svi mogući događaji rekombinacije kod vašeg oca i majke proizveli sve moguće gamete i sve moguće zigote. Za vas postoji prostor za genotip.

Mnogi od tih genotipova će proizvesti isti fenotip, a to je zato što mnogi geni i mnogi nukleotidi u genomu, mnoge sekvence DNA u genomu, ne čine nikakvu razliku u proteinima koji se proizvode. Događaju se i druge stvari i proći ćemo kroz njih. Mnogi fenotipovi imaju istu sposobnost.

Koliko vas dolazi iz obitelji s jednim djetetom? Ok, svi tvoji roditelji imaju istu kondiciju. Koliko iz obitelji s dvoje djece? Svi tvoji roditelji imaju istu kondiciju. U redu? Ovo se često događa. U osnovi, kada kažemo da mnogi fenotipovi imaju istu sposobnost, samo mislimo da će u bilo kojoj populaciji biti puno organizama koji svi imaju dva potomka ili svi imaju tri potomka ili nešto slično. Sva dva razreda potomaka imaju istu kondiciju.

Zatim, kada pogledamo cijelu polovicu [ovo bi imalo smisla samo kada se gleda slika] ovdje, možemo vidjeti da su G1, G2 i G3 neutralni jedni u odnosu na druge, kada se mjere u određenom okruženju, ali se razlikuju od G4. Dakle, ovdje imamo puno genetskih varijacija koje su neutralne i neutralne iz raznih razloga. Proći ćemo kroz neke od tih razloga.

Prvo, neke od mutacija u DNK sekvencama su sinonimi. To znači da ne proizvode nikakvu promjenu u aminokiselinama koje su kodirane u proteinima. Drugo, postoje pseudogeni i druge vrste netranskribirane DNK u genomu. Pseudogen je gen koji je proizašao iz događaja umnožavanja gena negdje u prošlosti i nikada se nije navikao na bilo što. A ako prođete kroz cijeli genom, što sada možete učiniti za mnoge organizme, tražeći te stvari, otkrit ćete da su posvuda.

U prošlosti je bilo mnogo umnožavanja gena, a neke od njih rezultirale su genima koji su potom stečeni selekcijom i korišteni u razvoju za neku funkciju. Drugi nisu bili. Pseudogeni su oni koji nisu korišteni. Njihova uobičajena sudbina je da budu nagrizene mutacijom. Tako se postupno korisne informacije koje su nekada nalazile u njima uništava mutacija, a ako sjede dovoljno dugo, više ih se ne može otkriti, više ne možete reći da su nekoć stvarno bili funkcionalni gen, prije nego što su se duplicirali.

Postoji varijacija neutralnih aminokiselina iz raznih razloga. Neke aminokiseline imaju vrlo sličnu molekularnu veličinu i svojstva naboja, tako da ako ih zamijenite u proteinu, one zapravo nemaju veliku razliku u obliku ili raspodjeli naboja na proteinu. A ako pogledate cijeli protein, koji je obično prilično velika stvar–recimo ako je to enzim–normalno će imati aktivno mjesto koje je u vrlo malom prostornom dijelu, tako da aminokiselinske podstanice koje koje se događaju točno na aktivnom mjestu, čine veliku razliku u njegovoj funkciji, a zatim potencijalno niz liniju do kondicije, a zamjene aminokiselina koje se događaju daleko od tog aktivnog mjesta imaju mali utjecaj na funkciju proteina , čak i ako imaju drugačiju veličinu ili drugačiju strukturu naboja.

Dakle, postoji varijacija neutralnih aminokiselina, i konačno postoji nešto što je malo apstraktnije, i u osnovi je apstraktno jer ga ne razumijemo baš dobro i to je pravi fenomen, ali mi ne razumijemo uvijek znati koji su mehanizmi–a to je kanalizacija razvoja. Pa ću proći kroz ovo i onda ću pokušati malo objasniti kanalizaciju u nekoliko slajdova.

Ovdje je, uh, genetski kod, i zapravo ovdje možete vidjeti trojke nukleotida koji su prevedeni u različite aminokiseline. A poenta za ponijeti kući, prva točka za ponijeti kući iz ovoga, je da za bilo koju određenu aminokiselinu –fenilalanin, na primjer, ovdje postoje dva koda za fenilalanin, a pogledajte šest kodova za leucin. Dakle, bilo kakve promjene unutar ovog skupa nukleotidnih sekvenci ne proizvode nikakvu promjenu u aminokiselini koja ulazi u protein. Oni su neutralni jedni prema drugima, jer su sinonimi.

A možete dobiti nagovještaj druge razine sinonimnosti gledajući klase pozitivno-negativno nabijenih aminokiselina, aromatskih aminokiselina i tako dalje. Zamjene između asparaginske i glutaminske kiseline, koje su obje negativno nabijene, manje su vjerojatno da će napraviti razliku u fitnesu nego zamjena, recimo, lizina, za glutaminsku kiselinu. Dakle, postoji i razina u proteinu.

Pseudogeni o kojima sam malo pričao. Oni se ne transkribiraju i svi njihovi nukleotidi mogu nasumično divergirati. To znači da nema stvarnog procesa uređivanja koji se odvija–prirodna selekcija’ne preferira jednu mutaciju drugoj. Nije vjerojatnije da će se pojaviti kod djece ili unučadi nego kod drugih. Ovaj gen je isključen i neizbježno će biti erodiran jer su sve sekvence DNK podložne mutaciji i ako se mutacija dogodi u pseudogenu, nema nikakvog posebnog razloga da mehanizmi popravka obraćaju više pažnje na to nego oni. na bilo što drugo. U redu?

Dakle, te stvari se posebno ne popravljaju mehanizmima za popravak i uopće se ne popravljaju prirodnom selekcijom. Dakle, ovaj će se komentar primijeniti na velik dio DNK koji nije transkribiran. Sada, prije petnaest, dvadeset godina, kada je ova klasa DNK otkrivena, ljudi su je nazvali 'junk DNK' jer nisu mislili da ništa radi, a naravno da je tada bilo zadovoljstvo mlađim znanstvenicima pokazati starijima da te stvari zapravo često imaju funkciju–obično je regulatorna funkcija. Neki od njih stvaraju male RNA molekule koje se koriste u regulaciji, ali dio se također koristi kao, uh, mjesta i signalni putevi i pomažu u regulaciji razvoja.

Međutim, nešto od toga doista je smeće. Na primjer, postoji stalan proces kojim se virusi raznih vrsta spajaju u genome svojih domaćina, a to je dio adaptivne strategije virusa da oni mogu zaštititi svoje oklade tako da se zalijepe u genom i motaju se okolo. neko vrijeme, a zatim iskoči, u trenutku koji bi im mogao biti koristan, ali nezgodan za njihovog domaćina.

Međutim, to je opasna strategija jer se ponekad zalijepe u dijelove genoma koji se nikada ne transkribiraju i nikada ne izlaze. Dakle, zapravo su genomi većine organizama na zemlji prepuni fosilnih kostura virusa. Jednom sam pročitao procjenu da je ljudski genom u sebi imao značajan postotak fosilnih virusa. Zaboravio sam tačan broj u to vrijeme. Ova vrsta stvari bila je popularna kada su sekvence DNK prvi put počele izlaziti u velikom broju. Ali samo to znaj. U redu?

Dakle, postoji bezvrijedna DNK, a nešto od toga je tu jer su ili fosilni virusi ili transpozoni, skačući geni, došli u položaje na kojima se više ne mogu transkribirati, a onda postaju groblje. Nekako neugodna pomisao, zar ne, da samo nosite virusno groblje? Ali ti si.

Poglavlje 3. Neutralna evolucija u povijesti života [00:14:29]

U redu, varijacija neutralnih aminokiselina. Malo sam pričao o tome kada sam predstavio genetski kod. Dakle, to su aminokiselinske supstitucije koje ne proizvode nikakvu promjenu u geometriji ili bilo kakvu promjenu naboja u geometriji i elektrokemiji funkcionalnog mjesta unutar proteina. I želio bih malo govoriti o vrlo ranom slučaju molekularne evolucije, a to je slučaj alfa-globina. Dakle, vaš hemoglobin ima dva alfa i dva ne-alfa lanca. Ima beta lanac ako ste odrasla osoba i ima gama lanac ako ste embrij.Razlog zašto se mijenja iz gama u beta je promjena svojstava vezanja kisika, jer embriji moraju isisati kisik iz majčine krvi. U redu?

Ako pogledamo ove sekvence alfa-globina, preko prilično širokog raspona kralježnjaka, i uzmemo uzorke na takav način da možemo pogledati prilično daleko u prošlost, možemo datirati ove točke grana približno iz fosilnih zapisa. U redu? Dakle, psi i ljudi dijelili su pretka vjerojatno negdje kasno u kredi, sredinom–kasno sredinom krede. Naš posljednji zajednički predak s klokanom bio je možda star oko 140 milijuna godina. Sisavci su bili tamo dok su dinosauri bili tamo. Bili su to samo mali dečki, ali tamo su bili sisavci. Naš posljednji zajednički predak s morskim psom je star oko 440 milijuna godina.

Stoga uzmite sekvence za sve alfa hemoglobine koje izvučete iz ovih stvari–to je prikladna molekula, trebate samo uzorak krvi–i nacrtajte ih na grafikonu. Dakle, procjenjujete vrijeme iz fosila i procjenjujete prosječne razlike. Ovo "k" je mjera aminokiselinskih razlika u proteinu, a ravna linija je ono što biste očekivali da ćete dobiti ako je stopa zamjene aminokiselina nasumična, samo ujednačena, samo stabilna. U redu?

Prilično je blizu linije. Postoje neka odstupanja. Ali ovo je neki od najranijih dokaza–to je bilo prije nego što je sekvenciranje DNK postalo jednostavno, ovo je bilo kada je sekvenciranje proteina bilo lakše od sekvenciranja DNK–ovo je bio neki od najranijih dokaza da postoji nešto poput molekularnog sata. Drugim riječima, ako imamo kralježnjaka kojeg nikada prije nismo vidjeli, koji živi u nekoj zaboravljenoj džungli, a imao je čudnu morfologiju i ne znamo tko su mu rođaci, a htjeli smo saznati kada bi dijelili pretka s nečim što smo imali, i to je ucrtalo upravo ovdje–svoju razliku s nečim s čime smo ga upravo sada uspoređivali, nacrtano upravo ovdje–onda bismo imali dobru procjenu vremena do posljednjeg zajedničkog pretka, za taj novi, neotkrivena vrsta, temeljena na pretpostavci da je doživljavala evoluciju kao i svi ovi drugi tipovi.

Ok, četvrti razlog zašto bi genetske varijacije mogle biti neutralne je kanalizacija. Kanalizacija općenito znači da postoje razvojni mehanizmi koji ograničavaju raspon fenotipskih varijacija, tako da, iako postoji mutacija u genomu, ili postoji uznemirujući učinak okoliša na genetski kontrolirani put, vi i dalje nastavljate da dobijemo isti fenotip.

Neke stvari o vašem fenotipu su izuzetno stabilne. Oni uopće ne reagiraju puno na mutacije. Činjenica da imate četiri uda, činjenica da imate pet prstiju, takve stvari su drevne i stabilne i postoje razvojni mehanizmi zaštite koji ih održavaju takvima. Dakle, te stvari, ti mehanizmi za kanalizaciju, odolijevaju tendenciji varijacija bilo genetskih ili okolišnih čimbenika da naruše fenotip i održavaju ga u stabilnom stanju.

Dakle, što se događa s genima koji tvore ovaj fenotip, ali oni su zaštićeni tim razvojnim mehanizmima? Pa, tada su slobodniji akumulirati neutralne varijacije, jer su u osnovi posljedice mutacije u tim genima uklonjene, one su uklonjene. Sada je bilo mnogo nagađanja o tome zašto bi se kanalizacija mogla razviti, ili je to možda samo nusprodukt. I iskreno, u većini slučajeva nemamo pojma. Ovo je otvoreno istraživačko pitanje.

Dakle, jedan od razloga zašto ljudi misle da bi, recimo, svojstva cijelog organizma, kao što je recimo pet prstiju ili četiri uda, mogla biti tamponirana nije zbog selekcije koja će ublažiti te osobine, već zato što postoje vrlo, vrlo jake selekcijske sile koje djeluju na mikro razini unutar stanica. na signalnim putovima gena. Dakle, vi ih međuspremujete, a zatim kao nusprodukt toga dobivate međuspremnik na višoj razini. Ne znamo o čemu se radi, ali znamo da kanalizacija postoji i znamo da ima posljedicu da dopušta nakupljanje skrivenih genetskih varijacija. Dakle, to je četvrti glavni razlog zašto mogu postojati neutralni geni.

Sada, što uzrokuje nasumični ili genetski pomak? To će stvoriti neutralnost, ali što se onda događa s genima koji su neutralni? Pa ovo su mehanizmi koji mogu uvesti slučajnost u evoluciju većinu njih, vjerojatno postoji nekoliko drugih.

Poglavlje 4. Mehanizmi neutralne ili slučajne evolucije [00:20:38]

Prva je mutacija. Druga je Mendelova lutrija, što je ideja da je mejoza poput poštenog novčića. Zatim imamo neke učinke na razini populacije. Dakle, mutaciju možete zamisliti kao molekularni događaj. Mendelijska lutrija je stanični događaj. Učinci osnivača i genetska uska grla su populacijski učinci. A onda imamo demografski učinak, a to je varijacija u reproduktivnom uspjehu u populaciji bilo koje veličine. Sve ove stvari doprinose nasumičnim promjenama. A sada želim proći kroz njih i dati vam konkretniji dojam o tome kako rade.

Postoje neka osjetila u kojima mutacija nije slučajna. U redu? Mutacije se na nekim mjestima javljaju češće od drugih. U patogenoj bakteriji koja se susreće s izazovnim okruženjem, povećat će cjelokupnu stopu mutacije tako što će smanjiti popravak DNK. Prilično je jednostavna stvar povećati stopu mutacija na cijelom genomu. Samo ga zanemarite popraviti i brže će mutirati. U redu? Dakle, ako se bakterije presele u novi okoliš ili, na primjer, ako se patogena bakterija stavi u kralježnjaka s vrlo aktivnim i prijetećim imunološkim sustavom, to povećava stopu mutacije.

Prijelazi između klasa nukleotida–purin u purin, pirimidin u pirimidin–češći su od transverzija. Dakle, purini će mutirati u purine češće nego što će purini mutirati u pirmidine.

I mutacije ne proizvode slučajne promjene u prostoru fenotipa. Ovo je opet malo apstraktno. U redu? Ali mutacija može uzrokovati samo promjenu naslijeđenog skupa mogućnosti. Postoji vrlo, vrlo mala mutacija u ljudskoj populaciji za šesti set dodataka, koji rastu na sredini naših leđa, koji bi se vrlo malo mogli pretvoriti u krila anđela. U redu? Postoji vrlo malo mutacijskih varijacija u školjkama za bilo koji organ koji bi mogao biti uključen u disanje zraka.

Dakle, mutacije ne pokrivaju sav zamislivi fenotipski prostor. Mutacije samo uzrokuju poremećaje u naslijeđenom skupu mogućnosti koje je proizvela određena evolucijska loza. Dakle, oni ne prave nasumične promjene u prostoru fenotipa. Ali oni su nasumični u iznimno važnom smislu. Ne postoji sustavna povezanost između fenotipskog učinka mutacije i potrebe organizma u kojem se ona javlja. Oni su nasumični s obzirom na kondiciju.

Dakle, kada te bakterije ulaze u imunološki sustav kralježnjaka i za njih bi bilo izuzetno zgodno imati mutaciju koja je bila upravo prava stvar koja im je bila potrebna da izbjegnu taj određeni obrambeni manevar od strane svog domaćina, oni ne mogu dobiti to. U redu? Sve što će im priroda dati su nasumične mutacije s obzirom na tu određenu funkciju, a onda ako imaju puno potomstva, jedan od njih može imati pravo srećom.

Slično, u vašem slučaju bi vam moglo biti izuzetno zgodno da imate prilagodbu koja vam omogućava da gledate u ekran računala 48 sati bez da vas boli glava i da ne morate ustati da biste otišli u kupaonicu. U redu? Ta mutacija se neće dogoditi, jer vam je ta funkcija potrebna. Vaš će genom biti prekriven slučajnim mutacijama i vrlo je moguće da će neko od vaše djece moći gledati u taj ekran malo duže od vas. Ali to će biti zato što se dogodilo nasumično, a ne zato što su razvoj ili evolucija nekako mogli predvidjeti da će ta funkcija biti korisna.

Dakle, proces mutacije proizvodi mnogo varijacija, a zatim ga prirodna selekcija uređuje, sortira, pregledava. A u točki u kojoj se ta varijacija proizvodi, potencijalna funkcija varijacije nije pitanje, nije problem samo stvaranje varijacija.

Dobro, drugo, mejoza je poput poštenog novčića. Dakle, ovo je nešto što vam može biti dosadno. Svi ste čuli za mejozu. Svi ste čuli za Mendelove zakone. Znate da je vjerojatnost da će gameta ući u određenu spolnu metu 50%. I to vam je svima poznato jer znate da je vjerojatnost da će dijete biti dječak ili djevojčica 50%, a to je zato što je na spolnim kromosomima, i na svim ostalim kromosomima koje imamo, vjerojatnost da će kromosom ići u jednu ili drugu stranu iznosi 50%.

To je apsolutno nevjerojatno. Zašto moji Y kromosomi ne dobivaju 80% djelovanja? Zašto je 50%? Ovdje je zapravo nešto vrlo duboko. Ako konstruirate sustav u kojem je svaki od potencijalno konkurentnih elemenata bio prisiljen imati istu šansu, ti elementi tada moraju surađivati, jer jedini način na koji mogu povećati svoje šanse je povećanjem i svih ostalih.

I zato se ovaj poseban učinak naziva parlamentom gena. Otkriće je da je Priroda, prije otprilike dvije milijarde godina, pogodila princip koji ljudska politička znanost nije otkrila sve do prosvjetiteljstva, a to je da su demokracije stabilne. Mejoza je demokracija. U mejozi svaki gen ima poštenu šansu, a to znači da na neki način imate situaciju jedan gen, jedan glas.

Tako da ću se vratiti i vratiti se na ovu pravednost mejotičke segregacije, ali iza toga stoji opća ideja. Upravo sam vam dao mali scenarij koji bi sugerirao zašto je odabran, a odabran je da potisne sukob. Svaki drugi aspekt genetike je evoluirao. Dakle, kada uzmete genetiku, ili uzmete staničnu biologiju, ili uzmete razvojnu biologiju, postojali su selektivni procesi koji proizvode ono što proučavate, a postojale su alternative koje su odbačene, a vi gledate samo uzorak onoga što priroda može proizvesti. I to samo po sebi postaje zanimljiv istraživački program.

Dobro, vratimo se parlamentu gena. Spomenuo sam sukob. Ovdje je sukob. Postoje stvari koje se nazivaju mejotički pokretači. Dakle, postoje geni koji zapravo mijenjaju Mendelove zakone, oni mijenjaju vjerojatnost da će ući u sljedeću generaciju. Je li netko već čuo kako radi mejotički drajver? To je neka vrsta cool sustava. Koriste otrov dugog dometa i protuotrov kratkog dometa. Dakle, mejotički pokretač obično djeluje tako što ubija bilo koju stanicu koja nema kopiju sebe, svog gena i daje protuotrov vlastitoj stanici.

Dakle, dok stanice sjede tamo, u jajniku ili u testisima ili u bilo kojem organu koji taj određeni organizam ima, biotički pokretači u osnovi brišu konkurenciju i promiču svoje vlastite interese. Te stvari su posvuda. Česte su kod drozofila, a postoje dokazi da su postojali mejotski pokretači u ljudskom genomu. U redu?

Nakon što se diploidno stanje razvilo, postojala je duga povijest invazije mejotičkih pokretača, a odgovor na to je da su svi drugi geni htjeli uzrokovati da ti mejotički pokretači nestanu. Iskrivljavali su svoje interese. Sjediš tamo na kromosomu, ti si nevin. Dođe neki divlji razbojnik i pokvari vaše interese, a sada je vaša vjerojatnost da uđete u sljedeću generaciju samo 20% umjesto 50%. Tko to želi, znaš? To nije dobar posao. Tako su se u cijelom genomu pojavili različiti mehanizmi za potiskivanje mejotičkog pogona i rezultat je bio vrlo kompliciran mehanizam koji nazivamo mejozom.

Dakle, to nije jedini mogući razlog složenosti u pravednosti mejoze. To je uvjerljivo. Pozivam vas da razmotrite kulturnu evoluciju demokracije i odlučite je li i ona možda bila vođena poviješću varanja, posebno prebjegom vođa koji više nisu zastupali interese svog naroda. Mislim da postoji sličnost, i mislim da ćete je pronaći artikulirano u Deklaraciji neovisnosti.

U redu, mehanizmi koji uzrokuju nasumične promjene također se javljaju na populacijskoj razini. Jedan od njih je efekt osnivača. Pretpostavimo da bih osnovao novu populaciju samo s vama, a to bi imalo veliku vjerojatnost plavih očiju. A s vama bi imala veliku vjerojatnost smeđih očiju. A da bih izabrao tebe, bacio sam novčić. U redu? Prilikom osnivanja te populacije dogodio se slučajni događaj, koji je bio samo uzorkovanje samo nekoliko jedinki iz velike populacije.

A rezultat toga je da postoje određene bolesti, ljudske genetske bolesti, koje su rijetke u ljudskoj populaciji općenito, ali su česte u populacijama koje je osnovalo samo nekoliko ljudi, uključujući Tay-Sachsovu bolest u Quebecu, porfiriju u Afrikaneri s Capea i dijabetes na otoku Pitcairn. Dakle, samo uzmete mali uzorak iz velike populacije i dobijete nešto što nije reprezentativno, a ponekad i što sadrži genetsku bolest.

Još jedan fenomen na populacijskoj razini koji daje slučajnost je usko grlo. Dakle, to će se dogoditi kada se populacija sruši na vrlo, vrlo malu veličinu, a onda samo nekoliko alela prođe. Dakle, možda imate puno verzija gena u velikoj populaciji, ali ako samo osnivate novu populaciju s dvije ili tri jedinke, one su i diploidne, pa dvije osobe nose samo četiri kopije gen. Dakle, da je u izvornoj populaciji bilo dvadeset alela, najveći mogući broj koji bi mogao proći kroz to usko grlo je samo četiri, a vi ste za sobom ostavili šesnaest.

Čini se da se to dogodilo s gepardima. I očito su gotovo potpuno homozigoti, osobito u pogledu njihovih imunoloških gena. Čudna je biološka činjenica da možete uzeti presađivanje kože s jednog geparda i presaditi ga gepardu, bilo kojem drugom gepardu na svijetu, i presađivanje će uzeti. Drugim riječima, njihov imunološki sustav smatra da je uzorak kože bilo kojeg drugog geparda na svijetu njihova vlastita koža. Oni ne otkrivaju razliku. A to je vjerojatno signal da su gepardi prošli kroz vrlo malo usko grlo populacije u posljednjih nekoliko tisuća godina.

Genetski drift je tada posljedica neutralnosti. To je nasumično lutanje frekvencija neutralnih gena. Ako pogledate kroz mikroskop, Brownovo gibanje je pomicanje malih čestica prašine koje vidite u mikroskopu, a zapravo je rezultat nasumičnih udara molekula vode u tu česticu prašine. Pa populacijski analog topline u vodi je varijacija u veličini populacije–uh, oprostite, varijacija u veličini obitelji. Gen koji je prošao kroz Mendelovu lutriju mejoze slijeće u zigotu. U redu? Ušao je u zigotu. Zigota raste.

Ovaj gen je neutralan. To ne utiče na reproduktivni uspjeh. Ali ta pojedinac u koju je sletio mogao bi imati malu obitelj ili veliku obitelj, iz razloga koji nemaju nikakve veze s funkcijom gena. To je samo bacanje novčića koji određuje hoće li biti u obitelji koja ima dvoje djece, nula djece ili puno djece. U redu?

Dakle, to je ono što mislim kombinirajući lutriju mejoze s varijacijama u reproduktivnom uspjehu. I to je proces koji se odvija u svim populacijama. Kada ljudi prvi put uče o genetskom pomaku, pomisle, o, to je nešto što se događa u malim populacijama, jer male populacije nemaju sve efekte izglađivanja Zakona velikih brojeva. Ali to će se dogoditi u populaciji bilo koje veličine. U redu? I zapravo ono što mislim pod tim je zanimljiva posljedica varijacija u reproduktivnom uspjehu. Ako je u snažnoj korelaciji s osobinom ili genom, proizvodi prirodnu selekciju. Ako nije u korelaciji, proizvodi pomak.

Poglavlje 5. Molekularni sat neutralne evolucije [00:35:29]

Dakle, jedna od pravih zagonetki evolucije ima veze s time što uzrokuje da gen završi nasumično u pojedincu čineći jednog, dva ili tri, ili nula regruta po životu, što čini razliku između adaptivnog i neutralnog gena. Nacrtao sam četiri moguća odgovora na to pitanje. U svakom konkretnom slučaju obično ne znamo točno koji tomu najviše pridonosi.

Dakle, što se događa s neutralnim alelima? [To neće ići. Morat ću samo povući preko ovoga.] Ako nacrtamo vrijeme na X-osi, i nacrtamo frekvenciju na Y-osi, i dogodi se mutacija, uobičajena stvar koja će se dogoditi mutaciji je da će povećati malo i nestati. Zatim čekamo neko vrijeme, javlja se još jedna mutacija. Usput, tražimo mnogo različitih gena u populaciji. Čekamo neko vrijeme, dogodi se još jedna mutacija. Dolazi u populaciju.

Vjerojatnost da će se to ikada popraviti je prilično niska jer je vjerojatnost proporcionalna frekvenciji, oprostite, proporcionalna je 1/N, frekvencija jednaka 1/N. Kada je rijedak, njegova je učestalost vrlo niska, pa je vjerojatnost da će se popraviti niska. Ali s vremena na vrijeme dođe mutacija koja uspije proći kroz sve to kretanje i proći kroz organizme koji su imali, u prosjeku, više od dva potomstva po životu, i ona se popravi.

A ako samo pogledate ovu klasu mutacija, vrijeme koje im je potrebno da se poprave proporcionalno je veličini populacije. Dakle, stvari će se popraviti brže u malim populacijama nego u velikim. Bit će ih više, više mutacija će se pojaviti u velikoj populaciji, ali će im trebati više vremena da se poprave.

Budući da veće populacije imaju više mutacija, pokazalo se da njihova veličina točno kompenzira dulje vrijeme fiksacije. Dakle, ako samo brojite koliko se popravlja, nije važno jeste li u maloj ili velikoj populaciji, isti broj mutacija se popravlja u oba slučaja. To znači da su tijekom evolucijske povijesti populacije mogle proći kroz padove i eksplozije, a na kraju toga, ako ste genetičar koji proučava DNK, gledajući unatrag, nema nikakve razlike u tome što su populacije imale padove i eksplozije, u smislu koliko je neutralnih alela fiksirano. Samo su se stalno popravljali, bez utjecaja na veličinu populacije.

Dakle, ne znamo koji će biti popravljen. Znamo koliko će biti popravljeno. Dakle, to je razlog zašto je molekularni sat poput atomskog sata koji pokreće radioaktivni raspad. Ne znamo koliko atoma i ne znamo koji će se atom raspasti, ali u sekundi znamo koliko će se raspasti za danu radioaktivnu tvar.

Razlog tome je što postoji regularnost u velikom broju. Nastaje jer postoji veliki broj neovisnih događaja. Naš haploidni genom ima oko tri milijarde parova baza. Jedan mol urana ima oko 6 puta 10 23 atoma–zapravo ako je to mol, ima točno toliko atoma–a ti veliki brojevi daju pravilnost procesu.

U redu, to je ono što povezuje mikroevoluciju s makroevolucijom. Stvara ujednačene stope supstitucije u neutralnim dijelovima genoma. A to je pretpostavka koju molekularna evolucija postavlja kada rekonstruira Drvo života. Omogućuje nam procjenu duljine grana i točaka grananja do zadnjih zajedničkih predaka. Omogućuje nam komparativne zaključke o filogenetskim stablima. Stoga je neutralna evolucija zapravo središnji alat u izgradnji evolucijskog okvira. To nije nešto što treba zanemariti, to je nešto što treba razumjeti, jer nam daje izvor pravilnosti koji nas može vratiti u duboko vrijeme.

Kao primjer, ovdje su nukleotidne supstitucije koje se javljaju u gripi. To su izolati koji se još uvijek nalaze u zamrzivaču. U redu? I oni se ovdje kreću od otprilike 1925. do 1990. godine. Nemamo nikakvu pogrešku u procjeni starosti koju znamo kada su bili izolirani. U redu? Broj stanovnika dramatično je fluktuirao. U nekom trenutku, neki od ovih sojeva gripe bili su u nekoliko pataka ili svinja na jugoistoku Kine. U drugim su točkama naseljavali milijardu ljudi diljem svijeta. Prošli su kroz velike fluktuacije i lijepu stabilnu stopu zamjene. U redu?

Ovdje su u igri svi mehanizmi genetskog drifta, osim mejoze, jer gripa je virus, ne prolazi kroz mejozu. Učinak varijacije u veličini populacije točno je nadoknađen mnogo sporijom stopom fiksacije neutralnih mutacija u većim populacijama. Dakle, čak i kod epidemijske bolesti, poput gripe, molekularni sat je lijep i postojan.

Nekoliko upozorenja o tome. Različiti proteini i različiti dijelovi proteina razvijaju se različitom brzinom. Oni koriste samo neprepisane sekvence DNK. Postoje neke razlike među lozama zbog različitih generacijskih vremena.

I neću govoriti o neprilagođenosti jer mi je trebalo predugo govoriti o neutralnosti. Dakle, možete čitati o neprilagođenosti, a ja ću vam samo dati osnovnu ideju. Ovdje je osnovna ideja neprilagođenosti. Ako je prirodna selekcija na jednom mjestu jaka i organizmi joj se jako dobro prilagode, ali se presele na drugo mjesto, gdje im iz bilo kojeg razloga ne ide dobro, mjesto koje proizvodi višak organizama nazivamo izvorom, a mjesto koje nije dobro za organizme sudoper. Geni u ponoru predstavljaju organizme koji su obično prilagođeni izvoru. Dakle, ako se organizmi dobro prilagode na jednom mjestu i presele na drugo koje je sasvim drugačije, i nikada ne dobiju priliku da dođu u evolucijsku ravnotežu s tim novim mjestom, koje zovemo sudoper, onda su neprilagođeni sudoperu. To je osnovna ideja o tome kako može doći do neprilagođenosti. U redu?

Dakle, dopustite mi da skočim naprijed. Samo ću brzo proći kroz ove primjere i doći do kraja, samo da vas obavijestim što će se dogoditi sljedeći put. Ovo su ključevi koje želim da zapamtite. Želim da zapamtite kako je to da je mejoza poput poštenog novčića. Želim da zapamtite kako je fiksacija neutralnog alela poput radioaktivnog raspada. I želim da zapamtite da redovita fiksacija neutralnih alela stvara molekularni sat koji nam omogućuje da povežemo mikro s makroevolucijom. U redu, to je to.


Genetska diferencijacija određena je geografskom udaljenosti u Clarkia pulchella

I ekološke razlike i geografske udaljenosti mogu doprinijeti genetskoj diferencijaciji populacija u krajoliku. Razumijevanje relativne važnosti ovih pokretača od posebnog je interesa u kontekstu geografskih granica raspona, budući da su i protok gena za zatamnjenje i nedostatak genetske raznolikosti pretpostavljeni uzroci ograničenja raspona. Istraživali smo krajobraznu genetičku strukturu 32 populacije jednogodišnjeg divljeg cvijeća Clarkia pulchella iz cijelog geografskog raspona vrste u unutrašnjosti Pacifika na sjeverozapadu. Ispitali smo jesu li klimatske razlike među populacijama utjecale na veličinu njihove genetske diferencijacije. Također smo istraživali obrasce strukture populacije i zemljopisne gradijente u genetskoj raznolikosti. Suprotno našim očekivanjima, otkrili smo povećanje genetske raznolikosti u blizini sjevernog ruba raspona vrste. Nismo pronašli značajan doprinos klimatskih razlika genetskoj diferencijaciji, što ukazuje da bilo koji proces koji bi mogao djelovati na razlikovanje populacija na temelju temperature ili oborina ne utječe na navodno neutralne lokuse u ovim analizama. Umjesto toga, ovi rezultati podupiru kretanje sjemena i peludi na ograničenim udaljenostima u odnosu na raspon vrste i da na to kretanje i naknadno uključivanje imigranata u lokalni genski fond ne utječu sličnosti temperature ili oborine među populacijama. Otkrili smo da populacije u sjevernom i južnom dijelu raspona obično pripadaju različitim genetskim skupinama i da su središnje i istočne populacije bile pomiješane između ove dvije skupine. Ovaj uzorak mogao bi biti rezultat prošle ili trenutne geografske barijere povezane s visoravni Columbia, ili bi mogao biti rezultat širenja iz odvojenih skupova refugija nakon posljednjeg glacijalnog maksimuma.


Prema boljem razumijevanju diferencijacije krvnih stanica

Regulacija diferencijacije matičnih stanica igra vitalnu ulogu u održavanju normalnog procesa stvaranja krvi,&rdquo objasnio je Timm Schroeder, profesor na Odjelu za biosustave i inženjerstvo ETH Zurich. "Ako ovaj sustav počne kvariti, to može dovesti do bolesti opasnih po život kao što su anemija i leukemija. Stoga moramo bolje razumjeti molekularni mehanizam uključen u ovu regulaciju."

Postoje dva proteina - GATA1 i PU.1 - koji su bili u fokusu istraživanja. Smatra se da ti proteini imaju ključnu ulogu u mehanizmu diferencijacije krvnih stanica. "Oni su čimbenici transkripcije koji mogu aktivirati ili onemogućiti sveobuhvatne genetske programe s mnogim ciljnim genima. To ih čini moćnim regulatorima staničnih sudbina,&rdquo rekao je Schroeder.

Mjerenje proteina GATA1 i PU.1 u pojedinačnim stanicama omogućilo je istraživačima da vide da ti proteini nisu središnji igrači u diferencijaciji krvnih stanica. "Desetljećima se smatralo da su ova dva transkripcijska faktora odgovorna za donošenje odluka o porijeklu matičnih stanica. Sada smo u mogućnosti pokazati da to nije slučaj, ali da drugi mehanizmi moraju biti odgovorni za te odluke", objašnjava profesor Schroeder.

Buduća istraživanja sada moraju ispitati alternativne molekularne mehanizme kako bi razumjeli više o nevjerojatno kompliciranom načinu diferencijacije krvnih matičnih stanica i potencijalno pomogli onima koji pate od bolesti krvnih stanica.