Informacija

9.2: Klinička razmatranja - Biologija

9.2: Klinička razmatranja - Biologija



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ciljevi učenja

  • Kontrast bakteriostatskog naspram baktericidnog antibakterijskog djelovanja
  • Kontrastni lijekovi širokog spektra u odnosu na lijekove uskog spektra
  • Objasnite značaj superinfekcija
  • Razgovarajte o značaju doziranja i načinu primjene lijeka
  • Identificirajte čimbenike i varijable koji mogu utjecati na nuspojave lijeka
  • Opišite značenje pozitivnih i negativnih interakcija između lijekova

Nekoliko čimbenika važno je u odabiru najprikladnije terapije antimikrobnim lijekovima, uključujući bakteriostatske naspram baktericidnih mehanizama, spektar djelovanja, doziranje i način primjene, mogućnost nuspojava i potencijalne interakcije između lijekova. Sljedeća rasprava će se prvenstveno usredotočiti na antibakterijske lijekove, ali se koncepti prevode na druge antimikrobne klase.

Bakteriostatski naspram baktericidnih

Antibakterijski lijekovi mogu biti bakteriostatski ili baktericidni u svojim interakcijama s ciljanim bakterijama. Bakteriostatski lijekovi uzrokuju reverzibilnu inhibiciju rasta, s ponovnim pokretanjem rasta bakterija nakon eliminacije lijeka. Nasuprot tome, baktericidni lijekovi ubijaju svoje ciljane bakterije. Odluka o korištenju bakteriostatskih ili baktericidnih lijekova ovisi o vrsti infekcije i imunološkom statusu bolesnika. U bolesnika s jakom imunološkom obranom bakteriostatski i baktericidni lijekovi mogu biti učinkoviti u postizanju kliničkog izlječenja. Međutim, kada je pacijent imunokompromitiran, baktericidni lijek je bitan za uspješno liječenje infekcija. Bez obzira na imunološki status bolesnika, infekcije opasne po život kao što je akutni endokarditis zahtijevaju primjenu baktericidnog lijeka.

Spektar aktivnosti

Spektar djelovanja antibakterijskog lijeka odnosi se na raznolikost ciljanih bakterija. Antimikrobni lijek uskog spektra cilja samo na specifične podskupine bakterijskih patogena. Na primjer, neki lijekovi uskog spektra ciljaju samo na gram-pozitivne bakterije, dok drugi ciljaju samo na gram-negativne bakterije. Ako je identificiran patogen koji uzrokuje infekciju, najbolje je koristiti antimikrobno sredstvo uskog spektra i minimizirati kolateralna oštećenja normalne mikrobiote. Antimikrobni lijek širokog spektra cilja na široku paletu bakterijskih patogena, uključujući i gram-pozitivne i gram-negativne vrste, i često se koristi kao empirijska terapija za pokrivanje širokog raspona potencijalnih patogena dok se čeka na laboratorijsku identifikaciju infektivnog patogena. Antimikrobni lijekovi širokog spektra također se koriste za polimikrobne infekcije (mješovita infekcija s više vrsta bakterija) ili kao profilaktička prevencija infekcija kirurškim/invazivnim zahvatima. Konačno, antimikrobni lijekovi širokog spektra mogu se odabrati za liječenje infekcije kada lijek uskog spektra ne uspije zbog razvoja otpornosti ciljanog patogena na lijek.

Rizik povezan s upotrebom antimikrobnih sredstava širokog spektra je da će oni također ciljati široki spektar normalne mikrobiote, povećavajući rizik od superinfekcije, sekundarne infekcije u bolesnika s već postojećom infekcijom. Superinfekcija se razvija kada antibakterijski lijek namijenjen već postojećoj infekciji ubije zaštitnu mikrobiotu, dopuštajući drugom patogenu otpornom na antibakterij da se proliferira i izazove sekundarnu infekciju (slika (PageIndex{1})). Uobičajeni primjeri superinfekcija koje se razvijaju kao rezultat uporabe antimikrobnih sredstava uključuju gljivične infekcije (kandidijaza) i pseudomembranozni kolitis uzrokovan Clostridium difficile, što može biti fatalno.

Vježba (PageIndex{1})

Što je superinfekcija i kako nastaje?

Doziranje i način primjene

Količina lijeka koja se daje tijekom određenog vremenskog intervala je doza i mora se pažljivo odrediti kako bi se osiguralo postizanje optimalne terapijske razine lijeka na mjestu infekcije bez izazivanja značajne toksičnosti (nuspojave) za pacijenta. Svaka klasa lijekova povezana je s raznim potencijalnim nuspojavama, a neke od njih su opisane za određene lijekove kasnije u ovom poglavlju. Unatoč najboljim naporima da se optimizira doziranje, alergijske reakcije i druge potencijalno ozbiljne nuspojave ipak se javljaju. Stoga je cilj odabrati optimalnu dozu koja će minimizirati rizik od nuspojava uz postizanje kliničkog izlječenja, a postoje važni čimbenici koje treba uzeti u obzir pri odabiru najbolje doze i intervala doziranja. Na primjer, kod djece, doza se temelji na masi pacijenta. Međutim, isto ne vrijedi za odrasle i djecu od 12 godina i stariju, za koje obično postoji jedna standardna doza bez obzira na masu pacijenta. Uz veliku varijabilnost tjelesne mase odrasle osobe, neki stručnjaci tvrde da masu treba uzeti u obzir za sve pacijente pri određivanju odgovarajuće doze.1 Dodatno razmatranje je kako se lijekovi metaboliziraju i eliminiraju iz tijela. Općenito, bolesnici s poviješću jetrene ili bubrežne disfunkcije mogu doživjeti smanjen metabolizam lijeka ili izlučivanje iz tijela, što rezultira povećanom razinom lijeka što može dovesti do toksičnosti i učiniti ih sklonijim nuspojavama.

Postoje i neki čimbenici specifični za same lijekove koji utječu na odgovarajuću dozu i vremenski interval između doza. Na primjer, poluživot ili brzina kojom se 50% lijeka eliminira iz plazme može značajno varirati između lijekova. Neki lijekovi imaju kratak poluživot od samo 1 sat i moraju se davati više puta na dan, dok drugi lijekovi imaju poluživot veći od 12 sati i mogu se davati kao pojedinačna doza svaka 24 sata. Iako se dulje poluvrijeme može smatrati prednošću za antibakterijski lijek kada su u pitanju prikladni intervali doziranja, dulji poluvijek također može biti razlog za zabrinutost za lijek koji ima ozbiljne nuspojave jer razine lijeka mogu ostati toksične dulje vrijeme . Konačno, neki lijekovi ovise o dozi, što znači da su učinkovitiji kada se daju u velikim dozama kako bi osigurali visoke razine za kratko vrijeme na mjestu infekcije. Drugi ovise o vremenu, što znači da su učinkovitiji kada se niže optimalne razine održavaju tijekom dužeg vremenskog razdoblja.

Put primjene, metoda koja se koristi za uvođenje lijeka u tijelo, također je važno razmatranje za terapiju lijekovima. Općenito se preferiraju lijekovi koji se mogu davati oralno jer pacijenti mogu lakše uzimati te lijekove kod kuće. Međutim, neki se lijekovi ne apsorbiraju lako iz gastrointestinalnog (GI) trakta u krvotok. Ovi lijekovi su često korisni za liječenje bolesti crijevnog trakta, kao što su trakavice liječene niklozamidom, ili za dekontaminaciju crijeva, kao s kolistinom. Neki lijekovi koji se ne apsorbiraju lako, kao što su bacitracin, polimiksin i nekoliko antifungalnih lijekova, dostupni su kao lokalni pripravci za liječenje površinskih infekcija kože. Ponekad pacijenti možda u početku neće moći uzimati oralne lijekove zbog svoje bolesti (npr. povraćanje, intubacija za respirator). Kada se to dogodi i kada se odabrani lijek ne apsorbira u GI traktu, poželjna je primjena lijeka parenteralnim putem (intravenska ili intramuskularna injekcija) i obično se provodi u zdravstvenim ustanovama. Za većinu lijekova, razine u plazmi postignute intravenskom primjenom znatno su veće od razina postignutih oralnom ili intramuskularnom primjenom, a to također može biti važno razmatranje pri odabiru načina primjene za liječenje infekcije (Slika (PageIndex{2} )).

Vježba (PageIndex{2})

  1. Navedite pet čimbenika koje treba uzeti u obzir pri određivanju doze lijeka.
  2. Navedite neke tipične nuspojave povezane s lijekovima i identificirajte neke čimbenike koji bi mogli doprinijeti tim nuspojavama.

Interakcije s lijekovima

Za optimalno liječenje nekih infekcija, dva se antibakterijska lijeka mogu davati zajedno kako bi se osigurala sinergijska interakcija koja je bolja od učinkovitosti bilo kojeg lijeka pojedinačno. Klasičan primjer sinergijskih kombinacija je trimetoprim i sulfametoksazol (Bactrim). Pojedinačno, ova dva lijeka pružaju samo bakteriostatsku inhibiciju rasta bakterija, ali u kombinaciji, lijekovi su baktericidni.

Dok sinergističke interakcije lijekova pružaju dobrobit za pacijenta, antagonističke interakcije proizvode štetne učinke. Antagonizam se može pojaviti između dva antimikrobna lijeka ili između antimikrobnih i neantimikrobnih lijekova koji se koriste za liječenje drugih stanja. Učinci se razlikuju ovisno o uključenim lijekovima, ali antagonističke interakcije mogu uzrokovati gubitak aktivnosti lijeka, smanjene terapijske razine zbog pojačanog metabolizma i eliminacije ili povećani potencijal toksičnosti zbog smanjenog metabolizma i eliminacije. Na primjer, neki antibakterijski lijekovi se najučinkovitije apsorbiraju iz kiselog okoliša želuca. Međutim, ako pacijent uzima antacide, to povećava pH želuca i negativno utječe na apsorpciju ovih antimikrobnih sredstava, smanjujući njihovu učinkovitost u liječenju infekcije. Studije su također pokazale povezanost između upotrebe nekih antimikrobnih sredstava i neuspjeha oralnih kontraceptiva.2

Vježba (PageIndex{3})

Objasnite razliku između sinergističkih i antagonističkih interakcija lijekova.

POLICIJA OTPORA

U Sjedinjenim Državama i mnogim drugim zemljama, većinu antimikrobnih lijekova pacijenti sami daju kod kuće. Nažalost, mnogi pacijenti prestaju uzimati antimikrobne lijekove nakon što njihovi simptomi nestanu i kada se osjećaju bolje. Ako je propisan 10-dnevni tijek liječenja, mnogi pacijenti uzimaju lijek samo 5 ili 6 dana, nesvjesni negativnih posljedica nedovršetka cijeloga liječenja. Kraći tijek liječenja ne samo da ne uspijeva ubiti ciljne organizme do očekivanih razina, već također odabire varijante otporne na lijekove unutar ciljne populacije i unutar pacijentove mikrobiote.

Nepridržavanje pacijenata posebno pojačava rezistenciju na lijekove kada je preporučeni tijek liječenja dug. Liječenje tuberkuloze (TB) je primjer za to, a preporučeno liječenje traje od 6 mjeseci do godinu dana. CDC procjenjuje da je otprilike jedna trećina svjetske populacije zaražena tuberkulozom, a većina živi u nerazvijenim ili nedovoljno opskrbljenim regijama gdje su antimikrobni lijekovi dostupni u slobodnoj prodaji. U takvim zemljama mogu postojati čak niže stope pridržavanja nego u razvijenim područjima. Nepridržavanje dovodi do rezistencije na antibiotike i više poteškoća u kontroli patogena. Kao izravan rezultat, pojava sojeva tuberkuloze otpornih na više lijekova i ekstenzivno rezistentnih na lijekove postaje veliki problem.

Pretjerano propisivanje antimikrobnih sredstava također doprinosi rezistenciji na antibiotike. Pacijenti često zahtijevaju antibiotike za bolesti koje ih ne zahtijevaju, poput virusnih prehlada i upala uha. Farmaceutske tvrtke agresivno prodaju lijekove liječnicima i klinikama, olakšavajući im davanje besplatnih uzoraka pacijentima, a neke ljekarne čak nude određene antibiotike pacijentima s niskim primanjima uz recept.

Posljednjih godina različite inicijative imaju za cilj educirati roditelje i kliničare o razumnoj upotrebi antibiotika. Međutim, nedavna studija pokazala je da su se između 2000. i 2013. očekivanja roditelja za antimikrobne recepte za djecu zapravo povećala (slika (PageIndex{3})).

Jedno od mogućih rješenja je režim nazvan izravno promatrana terapija (DOT), koji uključuje nadziranu primjenu lijekova pacijentima. Pacijenti su ili dužni posjetiti zdravstvenu ustanovu kako bi dobili svoje lijekove, ili zdravstveni djelatnici moraju davati lijekove u domovima pacijenata ili na drugom određenom mjestu. DOT je implementiran u mnogim slučajevima za liječenje tuberkuloze i pokazao se učinkovitim; doista, DOT je sastavni dio globalne strategije WHO-a za iskorjenjivanje tuberkuloze.3,4 Ali je li ovo praktična strategija za sve antibiotike? Bi li pacijenti koji uzimaju penicilin, na primjer, imali veću ili manju vjerojatnost da će se pridržavati cijelog tijeka liječenja kada bi morali putovati u zdravstvenu ustanovu za svaku dozu? A tko bi platio povećane troškove povezane s DOT-om? Kad je riječ o pretjeranom propisivanju, treba li netko nadzirati liječnike ili farmaceutske tvrtke kako bi se provodile najbolje prakse? Koja bi skupina trebala preuzeti tu odgovornost i koje bi kazne bile učinkovite u obeshrabrivanju pretjeranog propisivanja?

Ključni koncepti i sažetak

  • Antimikrobni lijekovi mogu biti bakteriostatski ili baktericidno, a te su karakteristike važna razmatranja pri odabiru najprikladnijeg lijeka.
  • Korištenje uskog spektra antimikrobne lijekove je u mnogim slučajevima poželjno izbjegavati superinfekcija i razvoj antimikrobne rezistencije.
  • Široki spektar primjena antimikrobnih sredstava zajamčena je za ozbiljne sistemske infekcije kada nema vremena za određivanje uzročnika, kada antimikrobni lijekovi uskog spektra ne djeluju, ili za liječenje ili prevenciju infekcija s više vrsta mikroba.
  • The doziranje i put primjene važna su razmatranja pri odabiru antimikrobnog lijeka za liječenje i infekciju. Ostala razmatranja uključuju pacijentovu dob, masu, sposobnost uzimanja oralnih lijekova, funkciju jetre i bubrega te moguće interakcije s drugim lijekovima koje pacijent može uzimati.
  1. 1 M.E. Falagas, D.E. Karageorgopoulos. “Prilagodba doziranja antimikrobnih sredstava za tjelesnu težinu u odraslih.” Lancet 375 br. 9710 (2010): 248–251.
  2. 2 B.D. Dickinson i sur. “Interakcije lijekova između oralnih kontraceptiva i antibiotika.” Porodništvo i ginekologija 98, br. 5 (2001): 853–860.
  3. 3 Centra za kontrolu i prevenciju bolesti. "Tuberkuloza (TB)" www.cdc.gov/tb/education/ssmo...s9reading2.htm. Pristupljeno 2. lipnja 2016.
  4. 4 Svjetska zdravstvena organizacija. “Tuberkuloza (TB): pet elemenata DOTS-a.” http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/. Pristupljeno 2. lipnja 2016.
  5. 5 Vaz, L.E., et al. “Prevalencija roditeljskih zabluda o upotrebi antibiotika.” Pedijatrija 136 br.2 (kolovoz 2015.). DOI: 10.1542/peds.2015-0883.

Suradnik

  • Nina Parker (Sveučilište Shenandoah), Mark Schneegurt (Sveučilište Wichita), Anh-Hue Thi Tu (Sveučilište Jugozapadne države Georgije), Philip Lister (Središnji New Mexico Community College) i Brian M. Forster (Sveučilište Saint Josepha) s mnogim autori doprinosi. Izvorni sadržaj putem Openstaxa (CC BY 4.0; pristup besplatan na https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Metastaze središnjeg živčanog sustava, biološka osnova i klinička razmatranja (Metastaze raka - knjiga o biologiji i liječenju 18) 2012. izdanje, izdanje Kindle

  • Istaknite, vodite bilješke i pretražite u knjizi
  • Duljina: 408 stranica
  • Poboljšano postavljanje: omogućeno
  • Okretanje stranice: Omogućeno
  • Knjiga 14 od 17 u Metastaze raka - biologija i liječenje
  • Kindle (5. generacija)
  • Kindle tipkovnica
  • Kindle DX
  • Kindle (2. generacija)
  • Kindle (1. generacija)
  • Kindle Paperwhite
  • Kindle Paperwhite (5. generacija)
  • Kindle Touch
  • Kindle Voyage
  • Zapaliti
  • Kindle oaza
  • Kindle Fire HDX 8.9"
  • Kindle Fire HDX
  • Kindle Fire HD (3. generacija)
  • Fire HDX 8.9 tablet
  • Fire HD 7 tablet
  • Fire HD 6 tablet
  • Kindle Fire HD 8.9"
  • Kindle Fire HD (1. generacija)
  • Kindle Fire (2. generacija)
  • Kindle Fire (1. generacija)
  • Vatra HD 10
  • Vatra HD 8
  • Vatra
  • Kindle za Windows 8
  • Kindle za Windows Phone
  • Kindle za BlackBerry
  • Kindle za Android telefone
  • Kindle za Android tablete
  • Kindle za iPhone
  • Kindle za iPod Touch
  • Kindle za iPad
  • Kindle za Mac
  • Kindle za PC
  • Kindle Cloud Reader
  • Istaknite, vodite bilješke i pretražite u knjizi
  • Duljina: 408 stranica
  • Poboljšano postavljanje: omogućeno
  • Okretanje stranice: Omogućeno
  • Knjiga 14 od 17 u Metastaze raka - biologija i liječenje
  • Kindle (5. generacija)
  • Kindle tipkovnica
  • Kindle DX
  • Kindle (2. generacija)
  • Kindle (1. generacija)
  • Kindle Paperwhite
  • Kindle Paperwhite (5. generacija)
  • Kindle Touch
  • Kindle Voyage
  • Zapaliti
  • Kindle oaza
  • Kindle Fire HDX 8.9"
  • Kindle Fire HDX
  • Kindle Fire HD (3. generacija)
  • Fire HDX 8.9 tablet
  • Fire HD 7 tablet
  • Fire HD 6 tablet
  • Kindle Fire HD 8.9"
  • Kindle Fire HD (1. generacija)
  • Kindle Fire (2. generacija)
  • Kindle Fire (1. generacija)
  • Vatra HD 10
  • Vatra HD 8
  • Vatra
  • Kindle za Windows 8
  • Kindle za Windows Phone
  • Kindle za BlackBerry
  • Kindle za Android telefone
  • Kindle za Android tablete
  • Kindle za iPhone
  • Kindle za iPod Touch
  • Kindle za iPad
  • Kindle za Mac
  • Kindle za PC
  • Kindle Cloud Reader

Unesite svoj broj mobitela ili adresu e-pošte ispod i poslat ćemo vam vezu za preuzimanje besplatne aplikacije Kindle. Tada možete početi čitati Kindle knjige na svom pametnom telefonu, tabletu ili računalu - nije potreban Kindle uređaj.

Da biste dobili besplatnu aplikaciju, unesite broj svog mobilnog telefona.

ili


RH Geni i Rh proteini

dva gena, RHD i RHCE, leže u neposrednoj blizini na kromosomu 1 i kodiraju Rh proteine ​​od 416 aminokiselina: jedan kodira D antigen, a drugi kodira CE antigene u različitim kombinacijama (ce, cE, Ce ili CE) (Slika 1 ). Svaki gen ima deset egzona, 97% su identični i kodiraju proteine ​​koji se razlikuju za 32 do 35 aminokiselina (Slika 1 ). To je u suprotnosti s većinom antigena krvnih grupa, koji su kodirani pojedinačnim genima s alelima koji se razlikuju po samo jednoj ili nekoliko aminokiselina. Za opsežne recenzije pogledajte Westhoff 3 i Avent. 4

Konvencionalno RH geni prikazani u Slika 1 nalaze se u svim populacijskim skupinama, iako s različitom učestalošću. Komercijalni reagensi antitijela otkrivaju ekspresiju pet glavnih Rh antigena: D, C, c, E i e. Varijanta RHD i RHCE aleli kodiraju Rh proteine ​​s promjenama aminokiselina koje se ne mogu serološki razlikovati, ali ih imunološki sustav može prepoznati kao strane. Od značaja za transfuziju u bolesnika s ISS, RH aleli koji kodiraju promijenjene C i e antigene česti su u afričkim etničkim skupinama. 5, 6 Neki pacijenti s ISS-om izloženi su riziku od stvaranja protutijela na RhCE i RhD proteine, što je ozbiljna i potencijalno opasna komplikacija.


ABERACIJE STEČENOG GENOMSKOG KOPIJA I GUBITAK HETEROZIGOTNOSTI (LOH) U CLL

CLL genomska složenost

aCNA i LOH su izmjereni u uparenim uzorcima DNA dobivenim iz pročišćenih CD19 + i CD3 + stanica od 255 pacijenata s CLL-om koristeći profiliranje temeljeno na SNP 6.0 nizu, 12, kao i zajedno od stotina pacijenata (veličine studije kretale su se od 70 do 369 pacijenata) u DNK različite čistoće i/ili samo u DNK tumora. 13� Osim toga, zabilježena su mjerenja pomoću platformi za usporednu genomsku hibridizaciju (CGH). 18,19 Iz ovih podataka proizašao je relativno cjelovit pogled na genomsku aCNA povezanu s CLL-om. Općenito, CLL je karakteriziran relativno stabilnim genomom, pri čemu većina slučajeva pokazuje između 0𠄲 aCNA.LOH se obično povezuje s gubitkom kopije kod CLL-a, a kopijsko neutralan LOH (cnLOH, također poznat kao stečena uniparentalna disomija (aUPD)) je rijedak, ali kada se pojavi, na primjer, u cnLOH-17p, od velike je kliničke važnosti . 20,21

Od kliničke važnosti je podskup CLL-a s povišenim brojem aCNA. Na primjer, aCNA 𢙒 je otkriven u

35% svih slučajeva CLL-a i aCNA 𢙓 in

20% slučajeva, i kao takav povišeni broj aCNA (koji se naziva povećana genomska složenost) razgraničava podskup CLL-a s progresivnom i agresivnom bolešću i kratkim preživljavanjem. 12,14,17,22 U sveobuhvatnoj bivarijatnoj i multivarijatnoj analizi, povećana genomska složenost pokazala se kao dominantni prediktor kratkog ukupnog preživljenja (OS), identificirajući visokorizične slučajeve KLL-a u svim CLL kohortama koje su prethodno bile stratificirane drugim markerima. Stoga je jasno da je nemogućnost održavanja genomske stabilnosti snažno povezana s agresivnim CLL fenotipom.

Genomska složenost također je identificirana i definirana u velikim studijama kariotipizacije KLL-a (vidi dolje). Utvrđeno je da otprilike 20% slučajeva CLL-a nosi 𢙓 genomske aberacije, a prisutnost složenih kariotipova u CLL-u predviđena je za kratki OS. 23 Vjerojatno je, iako formalno nedokazano, da i analiza CLL genoma temeljena na nizu SNP i na kariotipskom genomu identificiraju uvelike preklapajuće podskupine pacijenata, pri čemu prva, osim toga, otkriva slučajeve s mikrodelecijama ili cnLOH, a druga otkriva slučajeve s kromosomskim promjenama. koje ne rezultiraju gubitkom genomske kopije (tj. uravnotežene kromosomske translokacije, dodaci ili izokromomi).

S obzirom na vjerojatne mehanizme snažnih negativnih prognostičkih učinaka povišene genomske složenosti kod KLL-a, jedan se odnosi na povezanost s TP53 mutacije: većina TP53-mutirani CLL je genomski složen. 12 Međutim, otprilike dvije trećine CLL-a s aCNA 𢙒 su TP53 divlji tip, i unatoč intenzivnim istraživačkim naporima, trenutno je nejasno što se molekularne aberacije povezuju s ili uzrokuju genomsku složenost u ovoj podskupini CLL-a.

Korelacija poznatih mjerljivih osobina CLL-a s genomskom složenošću temeljenom na SNP nizu identificirala je sljedeće osobine kao neovisno povezane s povišenom genomskom složenošću (u silaznom redoslijedu snage): del17p/TP53 mutacije, del11q i veliki del13q14 uključivo od RB. 24 Oslabljena aktivacija ATM-a izmjerena nakon vanjskog zračenja CLL stanica slabo je predvidjela povišenu genomsku složenost, ali ovaj se učinak nije mogao odvojiti od prisutnosti del11q. 24

S obzirom na temeljne razloge zašto je genomski složena KLL klinički agresivna, napreduju tri komplementarne hipoteze: (i) česta povezanost s TP53 mutacije/del17p i drugi defekti koji narušavaju apoptotske reakcije stanica na genotoksične terapije, 12,24 (ii) tekuću klonsku evoluciju i (iii) povezanost s trošenjem telomera i povezanom genomskom nestabilnošću. Potonji bi slučaj postavio genomsku nestabilnost kao posljedicu disfunkcije telomera, što je i dalje privlačan, ali ne i definitivno dokazan koncept. 25� Nadalje, ostaje nejasno može li disfunkcija telomera rezultirati intersticijskim delecijama, najčešćem tipu aCNA u CLL-u. Tekuća istraživanja usmjerena su na identifikaciju dodatnih molekularnih aberacija, uključujući mutacije gena koje su povezane s povišenom genomskom složenošću u KLL-u.

U sljedećim odlomcima detaljno se raspravlja o pojedinačnim visokofrekventnim aCNA, nakon čega slijedi kratak sažetak novih niskofrekventnih, ali ponavljajućih aCNA, za koje je trenutno dostupno malo detaljnih informacija.

Brisanje 13q14

Intersticijske delecije različitih duljina smještene na 13q14 su prisutne u

50% CLL-a. 2,30� Ove delecije, koje se obično nazivaju del13q14, pokazuju značajnu anatomsku heterogenost, a podskup se proteže telomerno i centromerno za mnoge megabaze izvan približne točke sidrišta na kromosomskom fizičkom položaju od 50 Mb. Otprilike 15�% slučajeva CLL-a s del13q14 nosi del13q14 na oba kromosoma: ili istu leziju ili lezije različite duljine. Uglavnom kao rezultat profiliranja SNP niza visoke razlučivosti, definirana je točna anatomija i opseg različitih del13q14. 21 U svrhu ilustracije, objavljena toplinska karta i shema del13q14, kao što je otkriveno kroz profiliranje niza SNP 6.0 od 255 slučajeva CLL, prikazani su na slici 1. 37 Iz ovih studija može se izvući nekoliko najvažnijih zaključaka, uključujući sljedeće: (i) da del13q14 sadrži različite lezije s vjerojatnim divergentnim povezanim deregulacijama gena (ii) prethodno identificirane vrlo kratke lezije koje se koriste za definiranje minimalne izbrisane regije uključujući miR15/16 lokus nije identificiran u velikim studijama genomskog profiliranja CLL-a, već je bio relativno ujednačen tip lezije (koji se naziva tip I i ​​prisutan u

60% svih CLL s del13q14) s duljinom brisanja od

Identificirano je 0,8𠄱 Mb (iii) velika većina (

98%) del13q14 uključuje miR15/16 lokus, kao i DLEU7, i svi intervenirajući geni 37� (iv) neki tip I del13q14 su bialelni i postoje okruženi velikim dijelovima (dužine mnogo Mb) cnLOH, tipom lezije koji je inače rijedak u CLL (v) višestrukim diskretnim anatomskim del13q14 klasterima lezija kako je definirano centromernim prijelomnim točkama, mogu se identificirati, što ukazuje na različite, ali uglavnom nepoznate biološke ili kliničke posljedice.

Toplinska karta broja genomskih kopija prikazuje kromosom 13q od 255 slučajeva CLL poredanih prema položaju centromernih 13q14 točaka prekida brisanja. (a) Prikazi toplinske karte broja kopija za uparene uzorke DNK na temelju profiliranja niza SNP 6.0 generirani su pomoću dChipSNP. Lijeva ploča: CD3 + ili bukalna DNK desna ploča: CLL CD19 + DNA. Plava označava gubitak kopije. Svaki stupac predstavlja jednog pacijenta. (b) Sheme različitih del13q14 u CLL: M, majčinski kromosom P, očev kromosom. Približna mjesta odabranih gena (miR15a/16.1, DLEU7 i RB) su naznačeni. Brisanja su označena plavim trakama.

Visoka frekvencija del13q14 u CLL-u sugerira status pokretača za ovu vrstu lezije u CLL-u. Međutim, važno je da su lezije del13q14 koje se ne razlikuju od del13q14 povezane s CLL-om identificirane u drugim vrstama raka, kao što su MM, difuzni limfom velikih B-stanica, AML, rak prostate i drugi, i stoga je malo vjerojatno da će dati biološke osobine specifične za CLL na CLL stanicama. Nadalje, učestalost FISH-otkrivanja del13q14 u monoklonskoj limfocitozi B-stanica nalik CD5 + CLL-u je 50%, ali samo 1% ovih slučajeva monoklonske limfocitoze B-stanica svake se godine pretvara u CLL, što jasno ukazuje da sam del13q14 nije dovoljan za stvaranje CLL-a u ljudi. 40,41

Unatoč desetljećima istraživanja, nije došlo do potpunog razumijevanja deregulacije gena kao dijela raznih delecija del13q14, a niti jedan od gena koji se nalaze unutar delecija tipa I 13q14 nije rekurentno somatski mutiran. Ipak, postignut je važan napredak u razjašnjavanju biologije del13q14. Jedan od genetskih elemenata koji doprinose del13q14 je miR15a/16.1 mjesto. 42 Dokazi o ulozi ovih miR-ova u patogenezi KLL-a proizlaze iz (i) njihovog gotovo nepromjenjivog uključivanja u sve del13q14 lezije 21 (ii) povremenog statusa bialelne delecije, što ukazuje na funkciju gena za supresor tumora (iako uz upozorenje da se kod ljudi sekunda lokus na kromosomu 3 na

kromosomska pozicija 160,122 Mb kodira za vrlo srodne miRs 15b i 16.2 s potencijalom naknade za del13q14-rezident miR gubitak (http://www.mirbase.org/index.shtml) (iii) učinci niskih razina miR15a/16.1 na anti-apoptotičke i regulatorne molekule staničnog ciklusa koji su u skladu s ulogom u patobiologiji KLL-a i raka općenito (iv ) povremeni epigenetski miR15a/16.1 smanjenje regulacije u CLL-u bez del13q14 43 i (v) dokazi od spontano nastalih ili umjetno proizvedenih miševa koji razvijaju bolesti slične CLL-u nakon ablacije mišjih homologa hsa-miR15a/16.1. 44�

Neki od eksperimentalnih dokaza koji upućuju na manje temeljnu i vjerojatno samo doprinosnu ulogu miR-ova rezidentnih 13q14 u patogenezi CLL-a su (i) da na razine ekspresije miR (posebno miR16.1) ne utječe znatno većina 13q14 delecija koje utječu samo na jedan kromosom, 37 (ii) nedostatak rekurentnih miR15a/16.1 mutacije i (iii) niska učestalost bolesti sličnih KLL-u koje se javljaju u miševa koji su konstruirani da nose miR15a/16.1 sama brisanja za razliku od veće učestalosti kod miševa s većim projektiranim delecijama sličnim onima koje se stvarno javljaju kod ljudi.

Nedavno se interes za del13q14 prebacio na gen DLEU7, koji je izražen na subnormalnim razinama u CLL-u. 47 Učinci DLEU7 na signalne puteve stanica za preživljavanje dokazani su u heterolognim staničnim sustavima, a naslijeđeni CNV koji obuhvaćaju ovaj gen identificirani su u obitelji s više zahvaćenih članova CLL-a. 48,49 Stoga je moguće da ablacija od miR15a/16.1 zajedno s DLEU7 a možda čak i drugi geni suodređuje biologiju 13q14. Ovo područje istraživanja predstavlja rad u tijeku.

Dodatno treba istaknuti činjenicu da je an ad-hoc sažeta analiza nedavnih opsežnih studija sekvenciranja detaljno opisanih u nastavku nije identificirala često somatski mutirani gen koji se nalazi unutar bilo kojeg od različitih 13q14 delecija. Stoga je vjerojatno da se odabrani geni koji se nalaze unutar del13q14 dalje inaktiviraju epigenetskom regulacijom ili da odabrani geni pokazuju haploinsuficijenciju.

S obzirom na kliničku važnost prisutnosti del13q14 kako je otkrivena putem FISH-a u CLL-u, važno je nekoliko razmatranja: (i) klinički korišteni CLL FISH panel ne može razlikovati podtipove del13q14, budući da se sonda koja se koristi nalazi unutar svih delecija 13q14 (ii ) monoalelni naspram bialeličkog statusa del13q14 nema neovisni prognostički značaj (iii) razine ekspresije miR15a/16.1 rezidentnog del13q14 nemaju prognostički značaj (iv) povezanost del13q14 bilo koje vrste s dodatnim abnormalnostima FISH ukazuje na više abnormalnosti naravno od prisutnosti tabana del13q14 (v) velikog del13q14 (tip II i prisutan u

40% svih CLL s del13q14) koji uključuju Rb gen (približna fizička lokacija na 48 Mb) razgraničava podskup CLL-a s del13q14 koji je klinički agresivniji. U prilog ovom nalazu, otkrivena je povezanost delecije del13q14 tipa II s povišenim opterećenjem genomskih lezija (genomska složenost). 37�,50� Stoga je vjerojatno da je uključivanje sonde FISH usmjereno na Rb1 dodatno će poboljšati stratifikaciju rizika za genomsku KLL.

Brisanje 17p

Terminalne delecije kratkog kraka kromosoma 17, koje se obično nazivaju 17p delecije ili del17p, detektiraju FISH u

7% novodijagnosticiranih KLL-a. 2,53 Ova brisanja su gotovo uvijek velika, mjeri

18� Mb, a posljedica su raznih strukturnih promjena (delecije, neuravnotežene translokacije i izokromosomi). Kako bi se čitatelju pomoglo u vizualizaciji del17p, LOH i cnLOH na 17p u CLL-u, toplinska karta broja kopija i analiza LOH te shema del17p kao što je otkriveno kroz SNP 6.0 profiliranje niza prikazani su na slici 2. Del17p uvijek rezultira brisanjem jednog TP53 alel s drugim zadržan TP53 alel je mutiran u 64�% slučajeva u različitim studijama. 12,20,54� Važno je da se ove studije razlikuju u različitim tehničkim aspektima TP53 analizu mutacija i bitno se razlikuju po učestalosti mutacija u TP53 egzoni 4, 9 i 10. Analiza velikih neselektiranih CLL kohorti (193, 255 i 400 bolesnika s CLL opisano je u Harferlach et al., 23 Malčikova et al. 54 i Ouillette et al. 12 ) identificiran između 0𠄶% od del17p CLL bez TP53 mutacije. To odražava mišljenje autora da velika većina CLL-a s del17p nosi TP53 mutacije na zadržanom alelu. Mala brisanja 17p koja su centrirana TP53 su također opisani, iako na mnogo nižim frekvencijama od kanonskog del17p. Većina del17p prisutna je u većini CLL klonova prema procjeni FISH-a, što ukazuje na snažnu konkurentsku prednost za rast ili preživljavanje.

(a) Prikazi toplinske karte broja genomskih kopija kromosoma 17p od 255 slučajeva CLL: prikazi toplinske karte broja kopija za uparene uzorke DNK na temelju profiliranja niza SNP 6.0 generirani su pomoću dChipSNP. Lijeva ploča: CD3 + ili bukalna DNK desna ploča: CLL CD19 + DNA. Plava označava gubitak kopije, crvena označava dobivanje kopije. Svaki stupac predstavlja jednog pacijenta. Donja ploča: 17p-LOH crvene strelice označavaju slučajeve s cnLOH-17p. (b) Sheme del17p u odnosu na TP53 mutacije i LOH na 17p u CLL: M, majčinski kromosom P, očev kromosom. Približna lokacija TP53 je naznačeno. Crvene trake označavaju mutirani TP53.

Gotovo sva istraživanja o del17p bila su usmjerena na povezanost s TP53 mutacije (vidi odjeljak u nastavku). Ovdje su sljedeće činjenice od kliničke važnosti: (i) sve del17p može se otkriti klinički korištenom CLL FISH panelom koja uključuje sondu koja je centrirana na TP53 gen 57 (ii) neke 17p delecije se pretvaraju u cnLOH na 17p (cnLOH-17p nepristrane frekvencije aUPD-17p u neliječenim ili relapsiranim/refraktornim CLL pacijentima nisu dostupni tri od 255 takvih pacijenata identificirana su u objavljenoj skupini od strane Ouillettea et al. 12) koje FISH nije mogao otkriti, a budući da su ti slučajevi uvijek povezani s homozigotnim TP53 mutacije, one čine jedan podskup agresivnog CLL-a koji može pokazati lažno uvjerljive nalaze FISH 20 (iii) sporadične, ne-povezane s del17p ili monoalelne TP53 postoje mutacije (prijavljene učestalosti u velikim CLL kohortama kreću se od 1𠄵% i učestalosti do 18% prijavljene su u visoko odabranom CLL-u otpornom na fludarabin) neovisno o del17p (ali nejasne veze s cnLOH-17p), a to su također povezana s agresivnom bolešću 54�,58,59 (iv) učestalost del17p raste s vremenom od postavljanja dijagnoze, a posebno s prethodnim terapijama za CLL (v) prisutnost del17p je posebno štetna u uvjetima genotoksične terapije (analozi purina i alkilatori) za CLL, budući da se ove terapije oslanjaju na funkcionalni protein TP53 za indukciju apoptoze 60 (vi) prisutnost del17p služi kao osnova za terapije prilagođene riziku u CLL-u, sve više uključuju pristupe negenotoksičnoj terapiji i alogene matične stanice smanjenog intenziteta transplantacija kao konsolidacija 3,5,6 (vii) prisutnost samog del17p ne smije se koristiti kao indikacija za početak terapije i (viii) CLL s del17p je klinički heterogen i ako je povezan s mutiranim IgVH loci ili rani stadij Rai može biti klinički stabilan godinama. 61,62 Na primjer, pacijenti s CLL-om i del17p koji su dodatno analizirani na IgVH-status i Rai stadij su pokazali 3-godišnji OS od 96, 74 i 22% uz 𢙁, 2 ili 3 takva faktora. 61

Trenutno su pomalo nejasni točni mehanizmi koji pridonose uočenoj kliničkoj agresivnosti KLL-a s del17p. Iako je vjerojatno da je otpornost na apoptozu i stoga nedostatak potpunog ubijanja stanica u osnovi del17p učinaka, također je vjerojatno da će del17p i povezani TP53 inaktivacija stvara permisivno okruženje za postojanost novih i dodatnih genomskih promjena, te da neke od tih promjena rezultiraju agresivnijim CLL subklonovima. Analiza klonske evolucije u KLL-u i učinci na klinički ishod prilika su za istraživanje KLL-a. 1,63�

S obzirom na anatomsku veličinu 17p delecija u CLL-u, vjerojatno je da puni biološki utjecaj ove vrste lezije na stanice CLL-a uključuje dodatne deregulacije gena. Međutim, dostupno je vrlo malo dodatnih informacija. Analiza genskih mutacija u CLL-u u cijelom genomu nije identificirala često mutirani gen osim TP53 koji se nalazi unutar del17p. Što se tiče deregulacije transkriptoma povezane s del17p, neobjavljeni podaci identificirali su stotine statistički dereguliranih gena, što komplicira daljnju dubinsku analizu. Prijavljena su povezanost del17p s aberantnom ekspresijom mikroRNA, a posebno je predloženo da aberantno visoka ekspresija miR-21 dodatno povećava izglede za kratko preživljavanje u CLL-u. 66 Ovo je područje budućih mogućnosti istraživanja.

Brisanje 11q

Intersticijski gubitak kromosomskog materijala koji se nalazi na kromosomu 11q, koji se obično naziva del11q, prisutan je pri postavljanju dijagnoze u

10% bolesnika s KLL-om. Većina 11q delecija u CLL-u su velike i imaju duljinu od mnogo Mb do desetaka Mb. 67� Sva brisanja 11q koja uključuju bankomat gen su klasične 11q delecije i svi uključuju samo jedan kromosom. Homozigotne delecije 11q ne postoje, ali je opisan rijedak cnLOH na 11q. Identificirane su i atipične male delecije 11q smještene bliže centromeri s minimalnom deletiranom regijom koja se razlikuje od klasičnih 11q delecija, ali ništa se ne zna o njihovoj biologiji ili kliničkoj važnosti. 12,14

Unatoč značajnoj heterogenosti veličine i duljini brisanja 11q u CLL-u, velik dio istraživanja o del11q usredotočen je na bankomat. Mutacije u bankomat (vidi odjeljak u nastavku) u zadržanom alelu identificirani su u manjini 11q-deletiranih CLL-a na različitim frekvencijama, pri čemu objavljena literatura ne odvaja jasno somatski stečene od mutacija zametne linije, ili čak SNP-ova. Osim toga, mutacije u BIRC3 nedavno su identificirani, iako samo u maloj podskupini KLL-a koji se brzo vratio nakon terapije na bazi fludarabina, a ne u de novo CLL. 70 Trenutno, podaci iz velikih studija sekvenciranja gena CLL ne podržavaju postojanje drugih često mutiranih gena rezidentnih 11q.

S obzirom na odsutnost visokofrekventno mutiranih gena u CLL-u koji se nalaze unutar granica del11q, postavlja se pitanje što pokreće klonsku selekciju CLL stanica s del11q? Drugo pitanje koje može, ali i ne mora biti povezano s prvim, usredotočuje se na gotovo potpunu povezanost statusa del11q s nemutiranim IgVH status (definiran kao �% homologija zametnoj liniji), asocijacija koja trenutno ostaje potpuno neobjašnjena.

Nedavno je identificirana aberantno visoka ekspresija inzulinskog receptora (INSR) u 60�% CLL-a s del11q. 69 Inzulinska stimulacija CLL-a s visokom ekspresijom INSR-a osigurava anti-apoptotičke i pro-rastne podražaje stanicama CLL-a, a visoka ekspresija INSR-a povezuje se s ranom progresijom KLL-a. Trenutno se pretpostavlja da su jedan ili nekoliko gena smještenih unutar 11q delecija negativni regulatori ekspresije INSR-a i da monoalelna brisanja tih gena, zajedno s neidentificiranim defektima, rezultiraju aberantnom regulacijom INSR-a.Eksperimenti za identifikaciju takvih INSR regulatora se provode i trebali bi rezultirati većom mehaničkom jasnoćom u pogledu regulacije ekspresije INSR u CLL.

Sažimajući najbolje dostupne podatke o patofiziologiji del11q u CLL-u, čini se da defekti u DNA-dvolančanim (ds) reakcijama prekida i popravka doprinose fenotipu CLL-a s del11q, a takvi su defekti posljedica (i) povremenih bankomat mutacije (ii) nemutacijska disfunkcija/hipoaktivacija ATM-a zbog neidentificiranih mehanizama (iii) brisanja gena spojeva koji uključuju druge gene koji su uključeni u DNA-ds prekide i popravke (na primjer, Mre11a i H2AX zajedno s bankomat) 24 i (iv) neidentificirani mehanizmi povezani s 11q. 71 Osim toga, u CLL stanicama s del11q aktiviraju se putovi za preživljavanje i rast, bilo kroz aberantnu prekomjernu ekspresiju INSR ili TCL1, osiguravajući vjerodostojne mehanizme za klonski selektivni pritisak koji obogaćuje prisutnost del11q. 72 Konačno, snažna povezanost del11q s povišenom genomskom složenošću u CLL-u može biti temelj klonske evolucije/diverzifikacije u CLL-u, što je u konačnici praćeno izrastanjem ili ponovnim rastom agresivnijih klonskih varijanti. Vjerojatno će buduća istraživanja biologije 11q otkriti dodatne molekularne aberacije koje su važne za podskupine 11q.

S obzirom na kliničke implikacije prisutnosti del11q u CLL-u, sljedeći se zaključci mogu potkrijepiti trenutnim dokazima: (i) u osnovi je sav CLL s del11q progresivan: dugotrajna stabilnost bolesti bez potrebe za početnom terapijom ne postoji u značajne učestalosti (ii) trajanje remisije nakon prve terapije za KLL s del11q je kraće nego za pacijente bez del11q (i odsutnost del17p), iako su zabilježena nedavna poboljšanja nakon uključivanja ciklofosfamida u režim liječenja 73 (iii) OS od Kohorte bolesnika s CLL-om s del11q je skromno kraće od one za CLL bez del11q (i odsutnost del17p) 2,53 i (iv) CLL s del11q može biti povezan s nesrazmjernim povećanjem veličine unutarnjih limfnih čvorova, fenomenom koji može biti povezan s aberantnim visoka ekspresija INSR. 74

Trisomija 12

Dobitak cijelog kromosoma 12 (koji se naziva trisomija 12) prisutan je u

15�% CLL-a pri postavljanju dijagnoze. Nekoliko dodatnih slučajeva CLL-a nosi djelomično povećanje kromosoma 12, ali nekoliko, ako ih uopće ima, tih dobitaka se ponavlja. Unatoč značajnom udjelu CLL-a koji nosi trisomiju 12, dostupno je vrlo malo konkretnih informacija o molekularnim mehanizmima koji su u osnovi ove kromosomske aberacije i njihovim mogućim učincima na stanice CLL-a, a pacijenti s trisomijom 12 najmanje su proučavani od svih CLL-a definiranih FISH-om. podskupovi.

Ipak, zabilježena su dva nedavna zanimljiva opažanja: (i) česta (50%) povezanost ZASJEK1 mutacije egzona 34 s trisomijom 12 (u usporedbi s učestalošću ZASJEK1 mutacije egzona 34 u neselektiranim de novo CLL od

4𠄶%) 75� i (ii) pojačanu ovisnost CLL stanica s trisomijom 12 o aktivaciji hedgehog puta. 79 Potonji nalazi, iako još uvijek donekle preliminarni, proizlaze iz ex vivo studije inhibitora hedgehog puta u CLL-u i nalazi povišenih razina Desert hedgehog (DHH) i Gli1 u bolesnika s trisomijom 12.

Klinički, izolirana trisomija 12 ne nosi štetne prognostičke informacije. Važno je da su pacijenti s izoliranom trisomijom 12 liječeni modernim pristupima kemoimunoterapijama gotovo uvijek osjetljivi na terapiju (vjerojatno zbog jake negativne povezanosti trisomije 12 s TP53 mutacije ili povišena genomska složenost) i često uživaju iznad srednjeg trajanja remisije. 12,80

Ponavljajuće aCNA u CLL-u s frekvencijama od 1𠄵%

Različiti aCNA s frekvencijama od 1𠄵% identificirani su u CLL-u, uglavnom kao rezultat genomskih procjena visoke razlučivosti na temelju SNP niza. Kompletan opis učestalosti i identiteta ovih aCNA drugog reda kompliciraju različite razlike u metodologijama koje se koriste za otkrivanje i ponekad nedostatak analize uparene normalne DNK. aCNA kako ih je opisao Ouillette et al., 12 koji se temelje na izravnim usporedbama uparenih uzoraka DNA od 255 pacijenata s CLL izoliranim iz FACS sortiranih stanica, prikazani su u tablici 1 i grafički su sažeti na slici 3. Osim toga, rekurentne niskofrekventne aCNA mogu se naći u raznim novijim publikacijama. 13,15,17,38 Neki od njih uključuju dobitke u 3q26 i 8q24 i gubitke različite duljine na 8p. Dostupno je vrlo malo čvrstog znanja o bilo kojoj od ovih rijetkih rekurentnih aCNA. Osim toga, aCNAs navedene u Tablici 1 često se pojavljuju zajedno u okruženju drugih aCNA ili TP53 mutacije, što komplicira redukcionističke pristupe i zaključke istraživanja.

(a–h) Prikaz toplinske karte broja genomskih kopija od osam različitih ponavljajućih aCNA na temelju 255 slučajeva CLL: plava označava gubitak kopije, crvena označava dobivanje kopije. Zvjezdice označavaju aCNA. Temelji se na visoko pročišćenoj DNK iz sortiranih CD19 + i CD3 + stanica kako je opisano u Ouillette et al. (2011). 12

Stol 1

Aberacije broja stečenih genomskih kopija otkrivene su u 255 slučajeva CLL pomoću SNP 6.0 profiliranja. MAR: minimalno izmijenjene regije (uključujući dobitke i gubitke). Temeljeno na visoko pročišćenoj DNK iz sortiranih CD19 + i CD3 + stanica od 255 slučajeva CLL kao što je opisano u Ouillette et al. (2011) 12

Kromosom
citoband
UčestalostMAR početak
rsID#
MAR start fizički
položaj
MAR stani
rsID#
MAR stop fizički
položaj
MAR duljina
(Mb)
Prevladavajuća
Vrsta lezije
13q13.2–q31.151.37%274053649.50320177849.9280.425Gubitak
11q13.5–q23.310.12%10789636107.0774754348108.0871.01Gubitak
17p13.3–p11.19.80%65657330.007247270818.85818.851Gubitak
18p11.32–p11.213.92%6466992.65747971203.7151.058Gubitak > dobitak
14q24.1–q32.333.53%195411968.841195561979.85311.012Gubitak
17q21.32–q25.33.53%MAR1: 8077375MAR1: 42.691MAR1: 16949418MAR1: 43.3460.655Dobitak
MAR2: 1486751MAR2: 47.695MAR2: 7226166MAR2: 50.7953.1Dobitak > gubitak
MAR3: 9944529MAR3: 70.793MAR3: 8067774MAR3: 71.9911.198Dobitak > gubitak
MAR4: 4789911MAR4: 74.554MAR4: 12452661MAR4: 74.8520.298Dobitak > gubitak
6q14.2–q22.333.14%147462097.75210782162109.91312.161Gubitak
10q24.31–q25.13.14%2296586104.23617113122104.5960.36Gubitak
6q23.3–q272.75%11966730138.10417078283148.73910.635Gubitak
8p23.3–p21.12.75%1327851818.5081746877918.8360.328Gubitak
17q11.2–q122.35%2892128.291696825228.7170.427Dobitak > Gubitak
18q21.33–q232.35%273222671.744489115872.180.436Dobitak > Gubitak
8q24.211.96%7824785128.18416902149128.4760.292Dobitak
13q31.11.96%414326084.332955556485.9381.606Gubitak > dobitak
17q121.96%241118232.1341244969632.5260.392Dobitak > gubitak
17q21.311.96%479312440.003266400841.2391.236Dobitak > gubitak
19p13.31.96%81000660.212104201933.4783.266Gubitak > dobitak
20p131.96%60819442.02772720034.2612.234Gubitak
20p12.3–p12.11.96%38975106.07720192817.47311.396Gubitak
Xp11.4–p11.31.96%596394641.0421721479742.7731.731Gubitak

S obzirom na kliničku važnost rijetke, ali rekurentne aCNA, postojeće podatke treba tumačiti s oprezom, jer se niti jedan ne temelji na dovoljno velikim skupinama CLL-a da bi se omogućile multivarijantne analize i procjene neovisnosti učinaka. Iako je vjerojatno da pojedinačne lezije izravno utječu na kliničku progresiju KLL-a ili čak na rezistenciju na kemoterapiju, nema izravnih dokaza koji bi potvrdili takvu hipotezu.


1. Uvod

Organizacija zdravstvene skrbi (HCO) je složena organizacija po prirodi zahvaljujući nematerijalnom rezultatu usluge i mješavini raznolikog profesionalnog osoblja. Upravljanje kvalitetom u zdravstvu kritičan je zahtjev u zdravstvenom sektoru. Načela kvalitete su implicitna u zdravstvenoj skrbi. Međutim, kvaliteta nije usluga fizičkih atributa. Korištenje izraza ‘Zdravstvena služba’ umjesto ‘Medicinska skrb’ dodatno definira polje i stavlja ga kao entitet koji se može procjenjivati, pratiti i poboljšati. Kvalitetan zdravstveni sustav može se definirati kao ȁkonus koji je dostupan, prikladan, dostupan, pristupačan, učinkovit, učinkovit, integriran, siguran i povezan s pacijentom”. 1 Zdravstvenu skrb pružaju praktičari u srodnim zdravstvenim službama, stomatologiji, primaljstvu, opstetriciji, medicini, medicinskim sestrama, optometriji, farmaciji, psihologiji i drugim pružateljima skrbi.

Upravljanje kvalitetom u zdravstvu je širok pojam. U početku se to doživljavalo kao usmjeravanje zdravstvenog osoblja na ono što treba učiniti. Međutim, njezino je trenutno tumačenje upravljanje procesom skrbi. 2 Odnosi se na promatranje organizacijskih funkcija kao interakcije postupaka i procesa koji se mogu rješavati pojedinačno i kolektivno. Iako su izneseni različiti modeli, koncept trijade strukture, procesa i ishoda koji je predložio Donabedian i danas ostaje temelj procjene kvalitete. 3

Upravljanje kvalitetom se pojavilo kao prijeka potreba više nego ikad u svjetlu nove definicije kvalitete sa zadovoljstvom pacijenata kao rezultatom usluge. Kvaliteta usluga koje se pružaju pacijentima od velike je važnosti. Tradicionalni pogled na kontrolu kvalitete usmjeren je na otkrivanje kvarova, dok je trenutni koncept usmjeren na prevenciju kvarova, kontinuirano poboljšanje procesa i sustav vođen rezultatom vođen potrebama pacijenata. Stoga postoji velika potreba za promjenom paradigme u kvaliteti pružanja zdravstvene skrbi. 4 Vlasti moraju iskoračiti kako bi se uključile u kvalitetu. 5 Trenutačno se kvalitetom bavi više u području medicine nego u srodnim područjima kao što su stomatologija i sestrinstvo, a također više u kontekstu zemalja u razvoju.


9 - Etička razmatranja za istraživanje ljudske biologije

Posljednjih 25 godina bilježi se sve veći naglasak i rasprava o etici u profesionalnom životu. Centar za proučavanje etike u profesijama pri Illinois Institute of Technology trenutno ima knjižnicu s preko 850 etičkih kodeksa za različite profesije. Profesionalna društva često imaju etičke module online. Tečajevi o etici ili etički trening preporučeni su dijelovi diplomskih nastavnih planova i programa. Medicina, pravo, inženjering i poslovanje imaju etičke standarde i kodekse. Znanstvena zajednica u cjelini također dijeli niz vodećih načela koja su kodificirana u etički kodeks za istraživanje i praksu. Osim toga, svaka akademska disciplina ima svoj skup standarda i principa, budući da svaka disciplina ima svoju povijest i svoje etičke dileme. Ovdje ću ukratko pregledati etička načela zajednička znanstvenoj zajednici, kao i neke od etičkih dilema s kojima se susreću ljudski biolozi. Ovo nije sveobuhvatan račun. Čitatelja upućujem na svezak Biološka antropologija i etika: od repatrijacije do genetskog identiteta (Turner, 2005a) za potpuniju raspravu o pitanjima koja su ovdje predstavljena.

Etički kodeksi postoje jer se svaki pojedinac suočava s izborom. Ovi kodeksi daju okvir za donošenje informiranih izbora u situacijama u kojima postoje sukobljene obveze i odgovornosti. Kodeksi pružaju okvir općih načela za raspravu i izbor. Niti jedan kod ne može predvidjeti svaku jedinstvenu situaciju. Rasprava i razmišljanje od vitalnog su značaja za predviđanje situacija koje mogu zahtijevati brze odluke.


5. Put naprijed

S obzirom na razvoj mRNA cjepiva i znanstvene i regulatorne izazove s kojima se susreću, smatra se potrebnim uspostaviti međunarodni konsenzus o tehničkim očekivanjima za razvoj i evaluaciju mRNA cjepiva. To će olakšati međunarodnu konvergenciju proizvodnih i regulatornih praksi za mRNA cjepiva u cijelom svijetu i pružiti tehničku pomoć zemljama. Dostupnost standarda SZO-a također će olakšati pretkvalifikaciju SZO-a ili procjenu hitne upotrebe takvih cjepiva, posebno u slučaju trenutne pandemije COVID-19.

Iako postoji niz smjernica dostupnih od WHO-a u smislu osiguravanja kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti cjepiva, trenutno ne postoje smjernice posebno za cjepiva temeljena na RNA platformama. WHO ECBS raspravljao je o tim pitanjima na svom sastanku u kolovozu i prosincu 2020. i podržao razvoj dokumenta o regulatornim razmatranjima za ocjenu mRNA cjepiva, koji bi se mogao ažurirati kako bude dostupno više znanstvenih i kliničkih podataka.

Kao hitan odgovor na trenutnu pandemiju COVID-19, od kraja prosinca 2020., neka mRNA cjepiva su bila predmet pregleda i regulatornog odobrenja za upotrebu u hitnim slučajevima. Međutim, potrebne su tekuće i buduće studije kako bi se riješile nepoznanice i praznine u dokazima koji su ključni za kompletiranje podataka u svrhu licenciranja ovih cjepiva. Korak od odobrenja za hitnu uporabu do licenciranja može zahtijevati niz dodatnih studija ovisno o namjeravanoj uporabi i pratećim podacima za demonstraciju kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti cjepiva.

SZO nastoji sazvati međunarodne rasprave među stručnjacima proizvođača cjepiva, proizvođača i regulatora kako bi pregledali dostupne znanstvene dokaze, raspravljali o ključnim pitanjima i postigli konsenzus o znanstvenim i tehničkim očekivanjima za osiguranje kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti mRNA cjepiva. U vrijeme pisanja ovog rada, WHO je okupio skupinu za izradu nacrta sastavljenu od stručnjaka iz znanstvenog područja mRNA cjepiva i regulatornih tijela kako bi razvili nacrt dokumenta koji će pokrivati ​​proizvodnju i kvalitetu, neklinička i klinička pitanja mRNA cjepiva. Osim toga, brojna regulatorna pitanja i izazovi bi se razradili u tom dokumentu kako bi se pružile informacije o trenutnom regulatornom razmišljanju o ključnim načelima za evaluaciju ovih cjepiva. SZO će sazvati javne konzultacije kao i konzultacije s dionicima počevši od siječnja 2021. kako bi tražio kritičku reviziju nacrta dokumenta i pozvao na komentare. Konačni dokument, formuliran na temelju znanstvenih dokaza i širokog konsenzusa, uzimajući u obzir doprinose dionika, bit će dostavljen ECBS-u na pregled krajem 2021.

Temeljno važno, snažno se potiče proizvođače cjepiva, osobito oni koji su na naprednoj razini razvoja, npr. koji su ušli u fazu 2 i/ili fazu 3 klinička ispitivanja i stoga mogu imati dokaz o sigurnosti i djelotvornosti cjepiva, da s javnošću podijele podatke za kandidatska mRNA cjepiva u smislu kvalitete, sigurnosti i kliničkih aspekata. Različiti globalni ili regionalni regulatorni forumi već su dostupni za raspravu o pitanjima relevantnim za kvalitetu, sigurnost i učinkovitost proizvoda u različitim zemljama/agencijama. U međuvremenu, tehnologije također napreduju (npr. optimizacija proizvodnje, nova tehnologija) zajedno s boljim razumijevanjem ciljanih patogena i platformi mRNA. Sve su to važni čimbenici koje treba uzeti u obzir pri formuliranju smjernica SZO za mRNA cjepiva.

Nadamo se da će u bliskoj budućnosti javnosti biti dostupno više podataka o mRNA cjepivima u smislu njihove kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti, te da će se među dionicima postići međunarodni konsenzus o tehničkim specifikacijama mRNA cjepiva prema osiguranoj kvaliteti, sigurnosti i djelotvornost. Očekuje se da će sigurna i učinkovita mRNA cjepiva igrati važnu ulogu u borbi protiv zaraznih bolesti kao odgovor na hitne situacije u javnom zdravstvu. Izgradnja povjerenja u mRNA cjepiva na globalnoj razini zahtijeva pažljiv pregled znanstvenih pitanja specifičnih za ovu vrstu cjepiva. Ova inicijativa obuhvatit će redovita znanstvena ažuriranja u skladu s sve većim znanjem i razumijevanjem učinka cjepiva u profilaksi i kontroli bolesti. Standardi Svjetske zdravstvene organizacije za regulatornu evaluaciju mRNA cjepiva pružili bi osnovu za uspostavljanje ili ažuriranje nacionalnih regulatornih zahtjeva za evaluaciju ovih cjepiva. Pristup cjepivima zajamčene kvalitete, sigurnosti i djelotvornosti jedan je od ciljeva SZO, koji se odnosi na mRNA cjepiva, kao i na druge vrste cjepiva.


Što čini 'kliničko ispitivanje'? Odjeljak

An eksperiment je niz opažanja napravljenih u uvjetima koje kontrolira znanstvenik.

Kliničko ispitivanje zapravo je eksperiment koji testira medicinske tretmane na ljudskim subjektima. Klinički istraživač kontrolira čimbenike koji doprinose varijabilnosti i pristranosti, kao što su odabir ispitanika, primjena liječenja, procjena ishoda i metode analize. Razlika između kliničkog ispitivanja od drugih vrsta medicinskih studija je eksperimentalna priroda ispitivanja i njegova pojava kod ljudi.

Oblikovatije proces ili struktura koja izolira faktore od interesa. Iako istraživač osmišljava ispitivanje kako bi kontrolirao varijabilnost zbog čimbenika osim tretmana od interesa, inherentno je veća varijabilnost u istraživanju koje uključuje ljude nego u kontroliranoj laboratorijskoj situaciji.

Izraz "kliničko ispitivanje" preferira se u odnosu na "klinički eksperiment" jer potonji može značiti nepoštivanje vrijednosti ljudskog života.


Keenan, T. E., Burke, K. P. & Van Allen, E. M. Genomski korelati odgovora na blokadu imunološke kontrolne točke. Nat. Med. 25, 389–402 (2019).

Lu, S. i sur. Usporedba modaliteta biomarkera za predviđanje odgovora na blokadu kontrolne točke PD-1/PD-L1: sustavni pregled i meta-analiza. JAMA Oncol. 5, 1195–1204 (2019).

Miao, D. i sur. Genomski korelati odgovora na terapije imunoloških kontrolnih točaka u karcinomu bubrežnih stanica bistrih stanica. Znanost 359, 801–806 (2018).

Pan, D. i sur. Glavni regulator kromatina određuje otpornost tumorskih stanica na ubijanje posredovano T stanicama. Znanost 359, 770–775 (2018).

Braun, D.A. i sur. Klinička validacija promjena PBRM1 kao markera inhibitornog odgovora imunološke kontrolne točke u karcinomu bubrežnih stanica. JAMA Oncol. 5, 1631–1633 (2019).

Motzer, R. J. i sur. Avelumab plus aksitinib naspram sunitiniba kod uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica: analiza biomarkera faze 3 ispitivanja JAVELIN Renal 101. Nat. Med. 26, 1733–1741 (2020).

Hakimi, A.A. i sur. Pan-cancer analiza mutacija PBAF kompleksa i njihova povezanost s imunoterapijskim odgovorom. Nat. komun. 11, 4168 (2020).

Conway, J. i sur. PBRM1 mutacije gubitka funkcije i odgovor na blokadu imunološke kontrolne točke u karcinomu bubrežnih stanica bistrih stanica. Predtisak na medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.10.30.20222356 (2020.).

Abou Alaiwi, S. i sur. SWI/SNF kompleksne genomske promjene kod sisavaca i blokada imunoloških kontrolnih točaka u solidnim tumorima. Immunol protiv raka. Rez. 8, 1075–1084 (2020).

Liu, D. i sur. Integrativno molekularno i kliničko modeliranje kliničkih ishoda PD1 blokade u bolesnika s metastatskim melanomom. Nat. Med. 25, 1916–1927 (2019).


Donacija organa: Prilike za djelovanje (2006.)

Tpotražnja za čvrstim organima daleko premašuje broj organa dostupnih od preminulih darivatelja. Nije iznenađujuće da umjesto godina na listi čekanja za transplantaciju, neki pacijenti, često uz poticaj transplantacijskih timova, nastoje identificirati rođake ili druge koji bi bili voljni donirati potrebni organ ili djelomični organ izravno ili, u nekim slučajevima, putem program razmjene donatora. Drugi darivatelji nude bubreg ili djelomični organ pacijentima čije su im priče doznale, možda putem medija, dok treći neusmjereno doniraju bubreg transplantacijskom sustavu na korištenje svakom pacijentu kojem je to potrebno.

Doniranje organa od strane živih darivatelja očito spašava živote, poboljšava rezultate transplantacije u nekim okolnostima i smanjuje vrijeme čekanja primatelja. Također povećava mogućnosti da pacijenti bez živih darivatelja dobiju organe od preminulih darivatelja. Međutim, postavlja niz etičkih pitanja koja nisu u potpunosti obrađena.

Čini se da transplantacija organa živih darivatelja krši tradicionalno prvo pravilo medicine&mdashprimum non nocere (iznad svega, ne naškoditi)&mdashjer uključuje vađenje zdravog organa od jedne osobe radi implantacije drugoj osobi. Jedna osoba postaje pacijent da bi koristila drugoj osobi koja je već pacijent. U istraživanju na 100 kirurga za transplantaciju jetre, Cotler i suradnici (2003.) otkrili su da je 77 posto iskusilo moralnu dilemu u stavljanju živog darivatelja u opasnost. Ipak, 72 posto se također složilo da su transplantacijski centri dužni svojim pacijentima ponuditi mogućnost transplantacije pomoću živih darivatelja.

Budući da mandat odbora zahtijeva primarnu pozornost na načine povećanja stope darivanja organa od preminulih darivatelja, ovo izvješće neće pružiti detaljnu raspravu o znanstvenim, kliničkim i etičkim pitanjima koja su uključena u darivanje organa od strane živih darivatelja. Međutim, povjerenstvo smatra da je važno da živo darivanje bude predmet intenzivne rasprave i proučavanja. Ovo poglavlje može učiniti nešto više od označavanja brojnih problema i nedoumica koje zahtijevaju dodatnu pozornost.

Odbor vjeruje da bi bilo prikladno da Uprava za zdravstvene resurse i usluge (HRSA), možda u suradnji s drugim organizacijama, uspostavi odgovarajući mehanizam za provođenje ove potpune i odavno zakašnjele revizije, čiji je dio poduzeo SAD Savjetodavni odbor za transplantaciju (ACOT) Odjela za zdravstvo i socijalne usluge (DHHS). Unatoč tome, čak i prije nego što se provede potpuna revizija, odbor nalazi opravdanje za dvije preporuke za povećanje i poboljšanje dostupnih podataka te za zaštitu prava i dobrobiti donatora&rsquo (vidi Sažetak i preporuke u nastavku).

Ovo poglavlje počinje pregledom statističkih podataka o darivanju života nakon čega slijedi rasprava koja naglašava brojna etička pitanja. Poglavlje završava usredotočujući se na potrebu za daljnjim ispitivanjem ovog pitanja i na preporuke odbora&rsquos za osiguravanje neovisnih timova za zagovaranje darivatelja i praćenje zdravlja živih darivatelja.

POZADINA

Prve uspješne transplantacije organa uključivale su žive darivatelje. Godine 1954. kirurzi u bolnici Peter Brent Brigham u Bostonu izvadili su bubreg mladom čovjeku i ugradili ga u njegovog identičnog brata blizanca (Merrill et al., 1956.). Tijekom 1960-ih razvoj tehnologije transplantacije omogućio je da se transplantacija bubrega razvije u održivu alternativu hemodijalizi (Surman i sur., 2005.). Kako je razvoj imunosupresivnih lijekova omogućio korištenje organa od nepovezanih preminulih darivatelja&mdashat prvo od pojedinaca proglašenih mrtvima korištenjem cirkulacijskih kriterija, a zatim od pojedinaca proglašenih mrtvima korištenjem neuroloških kriterija&mdashit je također proširio skup potencijalnih živih darivatelja bubrega (Abecassis et. sur., 2000. Surman i sur., 2005.). Centri za transplantaciju u početku su dopuštali samo genetski srodnim članovima obitelji da doniraju bubrege. Međutim, tijekom godina sve je više pacijenata dobilo bubrege od emocionalno povezanih darivatelja (onih koji nemaju genetsku vezu s darivateljem, ali su ipak bliski, npr. supružnici i prijatelji), od poznanika, pa čak i od altruističkih stranaca. (oni koje primatelj trenutno ne poznaje) (HRSA i SRTR, 2006.).

Budući da je identifikacija živog darivatelja ad hoc proces koji u velikoj mjeri uključuje radnje potencijalnog primatelja, državni nadzor nad procesom darivanja živih je ograničen. Pojedinačni centri za transplantaciju uvelike su snosili odgovornost za darivanje živih organa (Steinbrook, 2005.). Iako je Mreža za nabavu i transplantaciju organa (OPTN) prikupila i analizirala podatke o umrlim darivateljima, njezini podaci o procesu živog darivanja i utjecaju na žive darivatelje tijekom vremena prilično su ograničeni. Možda je jedan od razloga za ovu neravnotežu taj što Nacionalni zakon o transplantaciji organa iz 1984., koji je uspostavio OPTN, nije rješavao davanje živih tijela. U to vrijeme, živa donacija nije bila toliko značajan postotak donacije kao što je od tada postao. Stoga postoje velike praznine u dostupnim podacima o živom darivanju i njegovim učincima na darivatelje. OPTN je, međutim, nedavno poduzeo korake za povećanje i poboljšanje podataka o živim darivateljima (Steinbrook, 2005.).

Živo darivanje postalo je češće posljednjih godina (Slika 9-1), uz značajno povećanje broja nepovezanih darivatelja u posljednjih 10 godina (Slika 9-2). Od 1988. do prosinca 2005. preko 77.000

SLIKA 9-1 Odnosi živih darivatelja i primatelja od 1995. do 2004.

IZVOR: HRSA i SRTR (2006, Tablica 2.8).

SLIKA 9-2 Odnosi živih darivatelja i primatelja, 1995. i 2004.

IZVOR: HRSA i SRTR (2006).

došlo je do darivanja života (OPTN, 2006 1). Većina organa koje su donirali živi darivatelji su bubrezi, koji su činili 95 posto organa živih darivatelja presađenih 2005. (OPTN, 2006.). Godine 1988., od 8.873 transplantirana bubrega, oko 20 posto (1.812 bubrega) došlo je od živih darivatelja (OPTN, 2006.). U 2005. godini obavljeno je ukupno 16.477 transplantacija bubrega, od čega je 9.915 (60,2 posto) transplantacija rezultat donacija umrlih, a 6.562 (39,8 posto) donacija živih (OPTN, 2006.).

Od 2001. do 2003. broj živih darivatelja neznatno je bio veći od broja umrlih darivatelja (iako su potonji dali više organa). Ovaj trend se preokrenuo 2004. i 2005. zbog značajnog povećanja broja umrlih darivatelja (poglavlje 2). Tijekom posljednjeg desetljeća i pol postalo je moguće da živi darivatelji doniraju organe osim bubrega, uključujući djelomično jetru, djelomično pluća i, nedavno, dijelove tankog crijeva. Dakle, darivanje organa od strane živih darivatelja nije jedna vrsta aktivnosti zbog različitih organa koji mogu biti uključeni, različitih omjera potencijalne koristi i rizika, raznolikosti mogućih odnosa između darivatelja i primatelja i drugih čimbenika. .

Odnos između darivatelja i primatelja često ima utjecaja na motivaciju darivatelja za davanje organa. Živi srodni donor genetski je povezan s primateljem. Dužnosti i obveze povezane s

Podaci su dobiveni iz Nacionalnog izvješća o podacima na web stranici OPTN-a (http://www.optn.org). Podaci korišteni u ovom poglavlju aktualni su od ožujka/travnja 2006. podaci na web stranici se kontinuirano ažuriraju.

obiteljski odnosi i uloge često imaju veliku težinu na odluku o darivanju, kao i emocionalne veze unutar obitelji, jer je živi darivatelj obično također emocionalno povezan. Glavna etička zabrinutost u vezi s doniranjem organa od strane živih srodnih darivatelja usredotočuje se na mogućnost neprikladnog utjecaja i emocionalnog pritiska i prisile.

Nasuprot tome, živi nepovezani darivatelj nema genetske veze s primateljem. Živi nepovezani darivatelj i primatelj mogu biti emocionalno povezani (npr. supružnik ili prijatelj), mogu biti poznati jedno drugome, ali ne i emocionalno bliski (npr. suradnici), ili mogu biti potpuni stranci. Živi nesrodni darivatelji odgovaraju na potrebu koja im se može obratiti na različite načine. Oni mogu postati svjesni potrebe osobe za orguljama kroz zajedničku osobnu priču suradnika, učitelja, člana crkve ili prijatelja obitelji kroz priču u medijima ili putem javnog poziva, kao što je jumbo plakat, u oglas, ili na internetu. Iako su donacije organa u takvim slučajevima obično usmjerene donacije, odnosno organ se usmjerava na određenog bolesnika kojemu je potrebna, postoje slučajevi neusmjerenog darivanja. Na primjer, kao odgovor na nedostatak organa za presađivanje, živi nepovezani darivatelj može jednostavno poželjeti anonimno donirati organ ili dio organa kako bi spasio život ili poboljšao kvalitetu života druge osobe (Matas i sur., 2000. Jacobs i sur., 2004. Gilbert i sur., 2005. Truog, 2005.).

Pojavili su se i drugi modeli za rješavanje situacija u kojima donator želi dati bubreg određenoj osobi, ali to ne može učiniti zbog nekompatibilnosti. Razmjena uparenih darivatelja je quid pro quo situacija u kojoj dva darivatelja daju bubreg, svaki drugome &rsquos namijenjenom primatelju, jer njihovo tkivo ili krvna grupa nije u skladu s onom prvobitno namijenjenog primatelja. Donor&rsquos motivacija ovdje je osiguravanje najboljeg ishoda za primatelja koji je prvobitno namjeravao.

Drugi dogovor uključuje živu neusmjerenu donaciju bazenu bubrega za transplantaciju uz izričito očekivanje da će voljena osoba darivatelja dobiti prioritet za bubreg od preminulog darivatelja. Na primjer, Regija 1 Ujedinjene mreže za dijeljenje organa osmislila je razmjenu popisa živih darivatelja. U ovom sustavu, živi darivatelj koji želi dati bubreg pacijentu, ali koji to ne može učiniti zbog nekompatibilnosti krvne grupe ili unakrsnih podudaranja, daje bubreg sustavu, a prvobitno namjeravani primatelj tada dobiva bubreg od preminulog darivatelja. (Delmonico i sur., 2004.).

U nekim je okolnostima moguće izvesti &ldquodomino transplantacije&rdquo u kojima medicinske okolnosti dopuštaju da se bubreg ili jetra primatelja transplantacije&rsquos doniraju drugoj osobi na listi čekanja. To se može dogoditi kod specifičnih zdravstvenih stanja (npr. obiteljska amiloidna polineuropatija) ili kod nekih transplantacija srca i pluća.

Raznolikost odnosa primatelj-donator izaziva niz specifičnosti

etički problemi. Na primjer, traženje živih darivatelja postalo je područje zabrinutosti i rasprave nakon nekih široko objavljenih slučajeva traženja organa putem jumbo plakata, novinskih oglasa i interneta (npr. putem MatchingDonors.com) (Steinbrook, 2005. Truog, 2005.) . U takvim slučajevima, kao i u nekim drugim vrstama darivanja od strane živih nepovezanih darivatelja, etički problemi su usmjereni na mogućnost kupnje i prodaje organa, kao i na utjecaj na pravednu raspodjelu organa (Steinbrook, 2005.).

Omjeri rizika i koristi

Etičko opravdanje uporabe organa od živih darivatelja počinje s razmatranjem potencijalnih koristi, uglavnom za primatelja, ali i za davatelja, u ravnoteži s rizicima za davatelja, shvaćenih u smislu vjerojatnosti i veličine štete. . Prije nego što potencijalni darivatelj živih organa donese odluku o darovanju, on ili on moraju točno razumjeti rizike i potencijalne koristi povezane s donacijom. Međutim, kao što će ovo poglavlje naglasiti, informacije koje se otkrivaju potencijalnim darivateljima kako bi se povećalo njihovo razumijevanje uključenih rizika neizbježno su neadekvatne jer se, na primjer, tek počinju istraživati ​​dugoročni zdravstveni rezultati darivanja živih, posebno za nebubrežne organe. .

Prihvatljiv omjer rizika i koristi preduvjet je za darivanje živog organa. Iako je izraz &ldquorisk-koristi omjer&rdquo uobičajen, preciznija formulacija je omjer rizika i koristi. Budući da pojam &ldquorisk&rdquo odražava i vjerojatnost i veličinu štete, troškova ili tereta, usporedivi jezik za dobrobit mora uključiti vjerojatnost kao i veličinu, stoga je omjer između rizika (vjerojatnosti i veličine štete, troškova ili tereta). ) i vjerojatnu korist. Stoga, kada ovo poglavlje koristi uobičajenu formulaciju &ldquorisk-omjer koristi,&rdquo ovo tumačenje je operativno.

Komplikacija u određivanju omjera rizika i koristi za darivanje živih organa je da donor snosi gotovo sve rizike. Primatelj je, s druge strane, primarni korisnik zbog skraćenog vremena čekanja na organ, preživljavanja te poboljšanja zdravlja i kvalitete života ako je transplantacija uspješna. Donator može biti sekundarni korisnik, možda stječući psihosocijalne koristi koje proizlaze iz doniranja organa nekome kome je potrebna. Ukratko, živi darivatelj prihvaća rizike velike operacije za drugu&rsquos medicinsku korist i sve psihosocijalne koristi za sebe (Spital, 2004.). U ovoj situaciji, analiza rizika i koristi je stoga komplicirana i teško ju je provesti.

Ipak, transplantacijski tim i, u idealnom slučaju, neovisni tim zagovornika donora moraju donijeti prosudbu o prihvatljivosti

omjer rizika i koristi za pojedine potencijalne donatore, koji također moraju napraviti vlastitu procjenu. Tim za transplantaciju i tim zagovornika donora moraju se upoznati s omjerom rizika i koristi prije nego što nastave. Na primjer, oni mogu smatrati rizike pretjeranim za određenog potencijalnog darivatelja zbog nekog prethodnog medicinskog problema, kao što je stanje koje može povećati rizik da njegov ili njezin preostali bubreg može otkazati u sljedećim godinama. Donator također treba odvagnuti informacije o zdravstvenom stanju potencijalnog primatelja i potencijalu za uspješnu transplantaciju. Čak i ako se ovi timovi slažu da je omjer rizika i koristi prihvatljiv, potencijalni darivatelj, čija je subjektivna procjena ključna za odluku, ipak mora donijeti vlastitu prosudbu. Negativna presuda bilo koje strane isključuje donaciju. Ipak, odluka o potencijalnom darivatelju i rsquos često odražava, barem djelomično, njegov ili njezin odnos prema potencijalnom primatelju.

Živi darivatelji često izvještavaju da primaju važne psihološke i socijalne koristi od korištenja svoje autonomije da postanu živi darivatelji. Vrste koristi, i one koje se predviđaju i one koje se stvarno doživljavaju, u određenoj se mjeri razlikuju ovisno o vrsti odnosa između darivatelja i primatelja. Kada je darivatelj biološki i emocionalno povezan s primateljem, darivatelji mogu doživjeti povećano samopoštovanje zbog davanja takvog dara, zahvalnost od primatelja, pohvale drugih i tako dalje. Slično, čak i kada darivatelj nije u srodstvu s primateljem, darivatelji mogu doživjeti zadovoljstvo što su izvršili altruistički čin i mogu dobiti pohvale drugih (Spital, 2004.).

Međutim, timovima za transplantaciju, neovisnim timovima za zagovaranje darivatelja i samim budućim darivateljima teško je izvršiti svoje analize i procjene rizika, koristi i omjera koristi i rizika zbog nepotpunih podataka o zdravstvenim ishodima živog darivanja. Čak i za više od 67.000 živih darivatelja koji su donirali bubreg do 2004. godine, podaci o kratkoročnim zdravstvenim ishodima nisu sveobuhvatni, a bilo je malo dugotrajnog praćenja kako bi se utvrdili fizički i psihosocijalni učinci darivanja živih tijekom vremena. (Ellison i sur., 2002. Matas i sur., 2003. Davis i Delmonico, 2005. Ingelfinger, 2005.). Primjer potrebe za praćenjem podataka je broj pacijenata koji nakon darivanja bubrega kasnije trebaju transplantaciju bubrega od 2002. godine, analizom baze podataka OPTN-a identificirano je 56 živih darivatelja koji su naknadno dobili transplantaciju bubrega ili su bili na čekanju popis za transplantaciju bubrega (Ellison i sur., 2002.).

Za one koji su donirali dijelove svoje jetre, pluća ili crijeva, podaci o zdravstvenim ishodima darivanja dolaze iz nedavnih, kratkoročnih studija koje nisu sveobuhvatne, malo se zna o dugoročnim učincima tih donacija (vidi, na primjer, Renz i Roberts, 2000 Beavers i sur., 2001 Bowdish i Barr, 2004 Bowdish i sur., 2004).

Ipak, na temelju trenutno dostupnih podataka, očito je da omjer rizika i koristi uvelike ovisi o organu ili dijelu organa koji se

donirano jer rizici od smrtnosti i morbiditeta kao posljedica darivanja uvelike variraju ovisno o organu ili dijelu organa koji se donira. Omjer rizika i koristi također ovisi o motivaciji davatelja&rsquos, koja je usko povezana s vrstom odnosa koji postoji između darivatelja i primatelja. Visoko motivirani darivatelj može izvući značajnu psihološku korist od svoje donacije i stoga može biti spreman na veći rizik. No, neovisno o organu koji se donira, komplikacije se mogu pojaviti u vrijeme obrade darivatelja, tijekom i ubrzo nakon operacije ili dugo nakon darivanja.

Osim toga, čin darivanja može rezultirati nekim negativnim psihosocijalnim posljedicama. Na primjer, dugotrajni zdravstveni problemi mogu odgoditi ili spriječiti povratak na posao i mogu stvoriti poteškoće u dobivanju životnog, zdravstvenog i invalidskog osiguranja (Russo i Brown, 2003.). Nadalje, donator se može suočiti sa značajnim financijskim troškovima. Ovi troškovi, koji mogu biti veliki destimulirati potencijalne donatore, uključuju izgubljene plaće kao i putne troškove, smještaj i druge troškove. Iz tih razloga, savezna vlada i organizacije za transplantaciju počele su poduzeti korake kako bi doniranje organa bilo financijski neutralnije. 1999. godine Kongres SAD-a donio je Zakon o dopustu darivatelja organa (Public Law 106-56). Ovaj zakon dopušta saveznim zaposlenicima da uzmu 7 dana plaćenog dopusta da budu darivatelji koštane srži i 30 dana plaćenog dopusta da budu darivatelji čvrstih organa. Niz država i mnoga poduzeća iz privatnog sektora slijedila su taj primjer i stvorila slične odredbe o dopustu za svoje zaposlenike (Davis i Delmonico, 2005. NCSL, 2006.). U tijeku su i napori na provedbi odredbe Zakona o darovanju organa i poboljšanju oporavka (Javni zakon 108-216) koja predviđa provedbu programa kojima bi se odobrila naknada putnih i dnevnica te usputnih nemedicinskih troškova živih darivatelja organa ( Davis i Delmonico, 2005.).

DRUGA ETIČKA RAZMATRANJA

Uz etička razmatranja uključena u analize rizika i koristi i procjene, darivanje živih organa izaziva nekoliko drugih etičkih pitanja. Bez obzira na odnos između potencijalnog darivatelja i primatelja, ključno je da potencijalni darivatelj bude adekvatno informiran i da se odluka donese u okruženju koje je pogodno za promišljeno donošenje odluka bez nepotrebnog utjecaja ili prisile.

Informirani pristanak

Etički opravdano darivanje živih organa pretpostavlja dobrovoljni informirani pristanak nadležnog darivatelja. Kompetencija ili kapacitet u ovom kontekstu odnosi se na sposobnost budućeg donatora da razumije relevantne

informacije u vezi s njegovim ili njezinim osobnim vrijednostima i interesima te na temelju toga donijeti promišljenu odluku o donaciji. Kada pojedinac koji se ocjenjuje za davanje života nema sposobnost da donese takvu odluku, on ili ona ne može, strogo govoreći, biti &ldquodonor,&rdquo, odnosno onaj tko kompetentno odlučuje za doniranje. Takav pojedinac može biti samo &ldquoizvor&rdquo organa, iako se ponekad takav izvor organa slobodno naziva &ldquodonor.&rdquo Iako su djeca i neki odrasli koji su nesposobni ili sumnjivo sposobni donositi složene odluke vezane za zdravlje ponekad uključeni u život donacije, s odlukama koje donose drugi, takve je donacije teško etički opravdati i, u najmanju ruku, moraju zadovoljiti posebne materijalne i proceduralne uvjete. Nastavljaju se rasprave o pitanjima koja se tiču ​​djece kao živih darivatelja organa (vidi, na primjer, Ross, 1998 Abecassis i sur., 2000 Delmonico i Harmon, 2002 Holm, 2004 Jansen, 2004 Ladd, 2004 Zinner, 2004).

Ipak, čak i kada su pojedinci kompetentni, problemi s komunikacijom mogu ugroziti proces informiranog pristanka u živom darivanju, kao iu drugim okruženjima, kao što su terapija i istraživanje (Beauchamp i Childress, 2001.) (3. poglavlje). Osim toga, bliske afektivne veze u većini donacija koje uključuju povezane donatore mogu navesti budućeg darivatelja da donese odluku o doniranju prije nego što u potpunosti primi i shvati sve relevantne informacije, posebno o uključenim rizicima (Simmons i sur., 1987.) . Spoznaja da je voljenoj osobi potrebna transplantacija za spašavanje ili poboljšanje života može biti dovoljno moćna sama po sebi da navede pojedinca da pristane na doniranje organa ili dijela organa bez opsežnog promišljanja.

Cilj procesa informiranog pristanka u darivanju živih je pristanak na odgovarajući način. Čak i ako pojedinac odmah pristane na darivanje, prikladno je pružiti niz relevantnih informacija i postaviti pitanja potencijalnom darivatelju kako bi se osiguralo da on ili ona imaju odgovarajuće razumijevanje čina darivanja i njegovih mogućih i vjerojatnih učinaka. U svjetlu potencijalne želje darivatelja&rsquos da se pomogne voljenoj osobi, transplantacijski tim i tim za zagovaranje darivatelja trebaju što jasnije ukazati potencijalnom darivatelju na potrebe budućeg primatelja&rsquos, moguće medicinske alternative i šanse za uspješan ishod. Pacijent&rsquos percipirana potreba važna je u proračunu rizika i koristi potencijalnog darivatelja&rsquos, ali isto tako je i vjerojatni ishod pacijenta&rsquos.

Unatoč tome, potencijalnim darivateljima može biti teško, a možda i nemoguće postići adekvatno razumijevanje (tj. razumijevanje primjereno za informirani pristanak na darivanje života) zbog nepotpunih i ograničenih podataka o ishodima darivatelja. Čvrsti informirani pristanak stoga ostaje nedostižan ideal jer podaci o specifičnim zdravstvenim i drugim rizicima nisu rigorozno prikupljeni i analizirani. Na primjer, malo se zna o vremenu oporavka, prirodi i opsegu kasnijih morbiditeta i

komplikacije, ili čak smrt, financijske posljedice darivanja života, uključujući troškove iz džepa ili utjecaj živog darivanja na dobivanje ili održavanje zdravstvenog i životnog osiguranja. Stoga je važno razviti registre koji mogu pratiti takve ishode za žive darivatelje.

Prije nekoliko godina Savjetodavni odbor DHHS-a za transplantaciju dao je nekoliko preporuka o živom darivanju koje su zahtijevale stvaranje baze podataka s podacima o zdravstvenim ishodima svih živih darivatelja (ACOT, 2005.). U svibnju 2005. ACOT je primijetio kontinuirani nedostatak registra darivatelja i ponovio svoju zabrinutost &ldquotda se odredbe o informiranom pristanku živih darivatelja ne mogu ispuniti bez postojanja registra živih darivatelja&rdquo (ACOT, 2005.).

Dobrovoljni pristanak

Opća etička zabrinutost usredotočuje se na sposobnost potencijalnog darivatelja&rsquos, razinu razumijevanja i dobrovoljni izbor, bez obzira na odnos između darivatelja i primatelja. Kada je potencijalni darivatelj povezan s primateljem, što obično uključuje bliske afektivne veze, kao i genetski odnos, posebna zabrinutost usredotočuje se na opasnosti od neprikladnog utjecaja, pritiska i prisile, čak i ako je on ili ona kompetentan, dobio je odgovarajuće informacije , i čini se da razumije tu informaciju.

Važno je razviti mehanizme i postupke kako bi se osigurala dobrovoljnost odluke o potencijalnom darivatelju&rsquos. Budući da interesi potencijalnog darivatelja&rsquos ponekad mogu biti u sukobu s interesima potencijalnog primatelja&rsquos (i, možda, s interesima obitelji primatelja&rsquos, koja je također potencijalna obitelj donora&rsquos), potreban je povjerljivi proces za ocjenu i odabir donatora, s posebnim pozornost na njihovu spremnost da doniraju. Potencijalni darivatelji se ponekad osjećaju zarobljenima u procesu koji ne znaju zaustaviti a da ne ugroze svoje odnose s članovima svoje obitelji ili drugim ljudima. Zagovornik donatora često može biti od pomoći u takvim okolnostima. Transplantacijski tim ili zagovornik darivatelja ponekad može vjerovati da je opravdano ponuditi liječničku ispriku kako bi se potencijalnom darivatelju omogućilo da izbjegne pritisak darivanja i pritom zaštiti svoje odnose s obitelji i drugima koji su zainteresirani za transplantaciju. Na primjer, u anketi od 100 kirurga za transplantaciju jetre, 87 posto ih je navelo da bi &ldquothey pružili medicinski ili tehnički razlog koji bi spriječio doniranje&rdquo ako bi se potencijalni darivatelj predomislio u pogledu darivanja (Cotler i sur., 2003., str. 640) .

Transplantacijski timovi i zagovornici darivatelja također moraju prepoznati da, iz slabo razumljivih razloga, postoji upadljiva rodna neravnoteža u živoj transplantaciji bubrega: žene doniraju bubrege u znatno većoj stopi od muškaraca. Na primjer, 2005. godine 59,2 posto živih darivatelja bubrega bile su žene, nastavljajući dugoročni trend u kojem žene čine 56

do 59 posto donacija živih bubrega svake godine (OPTN, 2006.). Proučavajući podatke o transplantaciji bubrega u životu između 1990. i 1999., Kayler i kolege (2003., str. 15) primijetili su da &ldquoVeća incidencija završnog stadija bubrežne bolesti među muškarcima i neznatna prevlast žena u općoj populaciji ne objašnjavaju ovaj spol nejednakosti&hellip. Rodne razlike u transplantaciji živih darivatelja rezultat su većeg udjela donacija žena mužu i nerazmjernih donacija žena i muškaraca među biološkim rođacima i nepovezanim parovima.&rdquo Ovaj citat opisuje, ali ne objašnjava zašto žene daju češće. Mnogo ranije istraživanje, koje je potrebno ažurirati, pokazalo je da muškarci i žene doniraju po otprilike istoj stopi kada se to od njih traži i sugerira da se od žena traži češće (Simmons, 1981.). Timovi za transplantaciju i zagovaranje donora moraju voditi računa o svim čimbenicima, poput neravnoteže moći, koji bi mogli dovesti do izdvajanja pojedinih pojedinaca kao potencijalnih darivatelja i pritiska na njih da doniraju.

Donacije, a ne prodaja

Etička zabrinutost oko živog nepovezanog darivanja koja se često javlja je da se organ zapravo prodaje ili, barem, da financijski poticaji djelomično motiviraju darivanje. Na primjer, takve su se zabrinutosti pojavile u vezi s traženjem na internetu (Steinbrook, 2005.). Novac također može biti faktor u donacijama vezanim za život. Bez obzira na kontekst, naknada za organe je nezakonita prema odjeljku 301. Nacionalnog zakona o transplantaciji organa: &ldquoZa bilo koju osobu bit će protuzakonito svjesno steći, primiti ili na drugi način prenijeti bilo koji ljudski organ za vrijednu naknadu&rdquo (Javni zakon 98-507). Kompenzacija živim darivateljima otvara mogućnost iskorištavanja siromašnih i neprivilegiranih ljudi te također povećava rizik da potencijalni darivatelji uskrate relevantne medicinske informacije.

Razlozi odbora za odbijanje tržišta organa umrlih osoba (poglavlje 8) primjenjuju se s još većom snagom na tržište koje uključuje organe živih ljudi. Ti razlozi stoje iako nekolicina analitičara tvrdi da bi bilo učinkovito i isplativo pojedincima platiti čak 90.000 dolara da osiguraju bubreg za transplantaciju, pa čak i predlažu izmjene zakona kako bi se takvo plaćanje omogućilo na reguliranom tržištu (Matas i Schnitzler, 2003. Matas, 2004.). Ovi prijedlozi tek trebaju dobiti na snazi ​​u Sjedinjenim Državama jer su nekompatibilni s temeljnim vrijednostima i normama koje reguliraju transplantaciju (Delmonico i sur., 2002.) i jer se čini da međunarodna tržišta organa živih pojedinaca uključuju iskorištavanje relativno siromašnih ljudi te neadekvatno informiran i možda izmanipuliran pristanak, kao i, u mnogim slučajevima, štetne posljedice i za prodavatelje i za kupce. iako

o izravnoj prodaji organa raspravlja se već nekoliko desetljeća, osudila je većina nacionalnih i međunarodnih vladinih organizacija i strukovnih društava zbog zabrinutosti zbog kršenja ljudskih prava, nemogućnosti dobivanja pristanka na odgovarajući način i iskorištavanja ranjivih ljudi, koji su često ranjivi. zbog siromaštva (Marshall i Daar, 1998.). Iako neki tvrde da bi regulirano tržište bilo bolje rješenje od zabrane, kritičari sumnjaju da bi to moglo izbjeći sve te negativne posljedice. Nadalje, zabrinuti su zbog šireg društvenog utjecaja komodifikacije organa na ljudsko dostojanstvo.

Ova etička zabrinutost također se odnosi na tržišta organa koja rade, često ilegalno, u drugim zemljama i privlače međunarodnu klijentelu (Scheper-Hughes, 2000.). Goyal i suradnici (2002.) proveli su anketu poprečnog presjeka na 305 osoba u Chennaiju, Indija, koji su prodali jedan od svojih bubrega. Devedeset i šest posto ispitanika izjavilo je da im je motivacija bila otplata duga, međutim, prodaja bubrega među ispitanicima nije donijela nikakvu dugoročnu ekonomsku korist. Rezultati istraživanja pokazali su pad obiteljskih prihoda za jednu trećinu, a većina sudionika je još uvijek bila dužna i živjela ispod granice siromaštva u vrijeme istraživanja (u prosjeku 6 godina nakon što su prodali bubreg). Osamdeset i šest posto ispitanih prijavilo je pogoršanje zdravstvenog stanja nakon nefrektomije.

Osim rizika za prodavače bubrega, takozvani medicinski turizam često stvara probleme kupcima. Studija iz 2005. o zdravstvenim ishodima 16 osoba (uglavnom iz Makedonije) 10 godina nakon što su kupili organe od živih nepovezanih davatelja (uglavnom u Indiji) otkrila je relativno loše ishode i nekoliko smrtnih slučajeva kao rezultat teških plućnih infekcija zbog sepse, hepatitisa B s cirozom jetre i drugim komplikacijama. Dva bolesnika umrla su u prvom mjesecu, a dva pacijenta su umrla krajem prve godine nakon transplantacije (Ivanovski i sur., 2005.). Ovi rezultati upućuju na to da kirurške i medicinske komplikacije koje proizlaze iz takvih transplantacijskih praksi mogu nadmašiti koristi, osim svih ostalih etičkih pitanja (Ivanovski i sur., 2005.).

SLJEDEĆI KORACI

Iako odbor vjeruje da cijela praksa darivanja organa od strane živih darivatelja sada zahtijeva pažljivu reviziju i samostalnu procjenu, u međuvremenu odbor daje nekoliko konkretnih preporuka, nadovezujući se na etička pitanja i prijedloge koji su već prisutni u transplantacijskoj zajednici i na temelju o etičkim stajalištima na kojima se temelji ovo izvješće (Poglavlje 3). Etičke potrebe uključuju stvaranje boljih informacija (putem registra za žive nebubrežne darivatelje i registra ili rigorozne

studije uzoraka za bubrežne darivatelje) za poboljšane analize rizika i koristi od strane transplantacijskih timova, zagovornika darivatelja i samih potencijalnih darivatelja klinička predanost dobrobiti darivatelja kao pacijenta prije, tijekom i nakon darivanja energični napori da se osigura pravednost i neiskorištavanje u odabiru donatora te kako bi se osiguralo razumijevanje i dobrovoljnost budućih donatora i dobrovoljne odluke te povećano korištenje neovisnih timova za zagovaranje donatora. Konkretne preporuke koje slijede posebno su važne za djelomičnu transplantaciju jetre i djelomičnu transplantaciju pluća zbog većeg medicinskog rizika i neadekvatnih podataka o tim rizicima, ali bi također bile vrijedne u kontekstu transplantacije bubrega. Doista, ove su preporuke ključne za promicanje i zaštitu potencijalnog donatora&rsquos dobrovoljnog i informiranog pristanka u neeksploatacijskom kontekstu.

Nezavisni zagovarački tim donatora

U određivanju koji će potencijalni živi darivatelji biti prihvaćeni, transplantacijski timovi služe kao etički čuvari, s manjim društvenim nadzorom nego što se događa u većem dijelu transplantacije. Osim toga, oni mogu imati inherentan sukob interesa jer nastoje nabaviti organ za pacijente na listi čekanja dok preuzimaju velike odgovornosti prema potencijalnim i stvarnim darivateljima.

Razvoj i korištenje neovisnog tima za zagovaranje donatora koji se usredotočuje na potrebe donatora i rsquos od iznimne je važnosti. Takav tim može najbolje zaštititi darivatelja ako nudi multidisciplinarnu ekspertizu potrebnu za rješavanje cijelog niza medicinskih, etičkih, socijalnih i psiholoških pitanja i problema. Svaki tim bi trebao uključivati ​​kliničara s iskustvom u transplantaciji, socijalnog radnika ili drugog stručnjaka za mentalno zdravlje s iskustvom u tumačenju motivacije donatora i rješavanju unutarobiteljskih sukoba te medicinsku sestru. Bez obzira jesu li uključeni ti zdravstveni djelatnici ili druga skupina zdravstvenih djelatnika, cilj je pružiti stručnost i vještine potrebne kako bi se osiguralo (1) da potencijalni darivatelj na odgovarajući način razumije rizike koji okružuju njegovu ili njezinu donaciju i prepoznaje neizvjesnosti koje su uključene, posebno u nepostojanje sveobuhvatnih podataka o ishodima i (2) da potencijalni darivatelj donosi dobrovoljnu odluku o darovanju bez nepotrebnog pritiska ili prisile od strane članova obitelji ili bilo koga drugog. Fokusirajući se na dobrobit i prava darivatelja, tim za zagovaranje donatora također može djelovati kao sigurnosni ventil pružanjem povjerljivog izlaza za potencijalne darivatelje koji vjeruju da se na njih vrši pritisak ili prisiljava da doniraju.


Gledaj video: Okruženi Životom - fra LAZAR PERICA (Kolovoz 2022).