Informacija

Zašto antibiotici ne utječu na mitohondrije?

Zašto antibiotici ne utječu na mitohondrije?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

S obzirom da su mitohondriji evolucijski blisko povezani s bakterijama, a antibiotici ubijaju bakterije, zašto antibiotici ne ubijaju i mitohondrije?


Kratak odgovor je, kao što ste otkrili, da su mitohondriji omotani dvostrukom membranom i stoga ih je teže prodrijeti antibioticima.

Dugačak odgovor je da neki od njih rade. Dobri antibiotici ciljaju na strukture koje se široko nalaze na bakterijama i koje su sačuvane u njima koje se ne nalaze u ljudskim tijelima. Neki antibiotici su malo manje specifični i doista mogu komunicirati s drugim molekulama. Alergija na penicilin, na primjer, uzrokovana je reakcijom imunološkog sustava na "novi" protein koji nastaje kada se penicilin veže na površinu crvenih krvnih stanica. Neki antibiotici doista mogu naštetiti mitohondrijima, ali mi ih obično ne koristimo i zapravo većinu ne bismo ni nazvali antibioticima jer ih ne bismo koristili zbog njihovog štetnog djelovanja. Ovdje je vrlo nedavno izvješće koje se bavi nekim antimitohondrijskim učincima nekih antibiotika. Da citiram iz sažetka:

Pokazali smo da klinički relevantne doze baktericidnih antibiotika – kinolona, ​​aminoglikozida i β-laktama – uzrokuju disfunkciju mitohondrija i prekomjernu proizvodnju ROS (reaktivnih vrsta kisika) u stanicama sisavaca. Pokazali smo da ovi baktericidni učinci izazvani antibioticima dovode do oksidativnog oštećenja DNA, proteina i membranskih lipida.


  • duplicirani geni koji kodiraju svaku od četiri podjedinice (23S, 16S, 4.5S i 5S) ribosomska RNA (rRNA) koristi kloroplast
  • 37 gena koji kodiraju sve molekule prijenosne RNA (tRNA) koje se koriste za translaciju unutar kloroplasta. Neki od njih su na slici prikazani crnim trakama (od kojih je nekoliko označeno).
  • 4 gena koji kodiraju neke od podjedinica RNA polimeraze koje se koriste za transkripciju unutar kloroplasta (3 od njih prikazana plavom bojom)
  • gen koji kodira veliku podjedinicu enzima RUBISCO (ribuloza bisfosfat karboksilaza oksigenaza)
  • 9 gena za komponente fotosustava I i II
  • 6 gena koji kodiraju dijelove kloroplastne ATP sintaze
  • geni za 19 od
  • kodirani nuklearnim genima
  • prevedeno u citosolu, i
  • uvezene u kloroplast.
  • veliki kodiran u genomu kloroplasta i sintetiziran unutar kloroplasta, i
  • mala podjedinica kodirana u nuklearnom genomu i sintetizirana ribosomima u citosolu. Mala podjedinica se zatim mora uvesti u kloroplast.

Raspored gena prikazan na slici nalazi se ne samo u Bryophytes (mahovine i jetrenjak) već i u lycopsidima (npr. Lycopodium i Selaginella). U svim drugim biljkama, međutim, dio DNK u zagradama crvenim strelicama na lijevoj strani je obrnut. Prisutni su isti geni, ali obrnutim redoslijedom. Slika se temelji na radu Ohyame, K., et al., Priroda, 322:572, 7. kolovoza 1986. i Linda A. Raubeson i R. K. Jansen, Znanost, 255:1697, 27. ožujka 1992.


Pet stvari koje niste znali o antibioticima i vašem mozgu

Volimo naše priče uredne, s dobrim dečkima u bijelim šeširima i lošim dečkima u crnom, ali priroda se ruga našim binarnim linijama radnje. Važan i pravovremen primjer naše sklonosti prevelikom pojednostavljivanju je uporaba antibiotika.

Antibiotici nevjerojatno spašavaju živote, ali nisu bez nuspojava. Kao prvo, mogu imati iznenađujući utjecaj na naš mozak. Evo pet malo poznatih interakcija između antibiotika i mozga.

1. Prvi antidepresiv bio je antibiotik.

Godine 1882. Robert Koch je otkrio da tuberkulozu uzrokuju bakterije, a ubrzo su osnovani sanatoriji za liječenje zaraznih bolesnika.

Ljudi s TBC-om često su pokorni, a lječilišta su obično bila tiha, mračna mjesta. Godine 1951. istraživači su odlučili isprobati novi antibiotik, nazvan izoniazid, za liječenje TB bakterija. Na njihovo iznenađenje, pacijenti su imali čudnu reakciju: počeli su se smijati i plesati po hodnicima. Osoblje se zateklo kako prešućuje svoje inače rezervirane pacijente. Istraživači su shvatili da su, čistom slučajnošću, otkrili prvi antidepresiv. [1]

Otkrili su da izoniazid sprječava razgradnju neurotransmitera, uključujući serotonin, dopamin i epinefrin. Utrka je bila u potrazi za novim lijekovima koji bi mogli utjecati na neurotransmitere. Taj fokus je u konačnici doveo do svih modernih antidepresiva, uključujući Prozac, Wellbutrin, Zoloft i druge.

Gotovo zaboravljen u cijeloj galami: izoniazid je antibiotik. Osim što podiže raspoloženje, lijek mijenja mikrobiotu. Ovo je bio rani uvid u vezu između mikroba i funkcije mozga i brzo je zaboravljen.

2. Antibiotici majke mogu utjecati na razvoj mozga u bebe.

U zemljama trećeg svijeta gdje su infekcije endemične, davanje majci antibiotika tijekom trudnoće može povećati izglede da će njezino dijete imati zdravu porođajnu težinu. Ali u zemljama s visokim dohotkom uporaba antibiotika tijekom trudnoće povezana je s nisko težina rođenja. Zašto je to?

Većina majki to ne zna, ali na svoju djecu prenose više od vlastitih gena: prenose i mikrobne gene. Dakle, kada se mama razboli ili uzima antibiotike, to može utjecati na ovo mikrobno nasljeđe. Infekcije majke i korištenje antibiotika tijekom trudnoće povezani su s povećanom stopom shizofrenije, autizma, anksioznosti i depresije kasnije u djetetovom životu.[2]

Prije nego što poludite, zapamtite da asocijacije ne podrazumijevaju uzročnost, a antibiotici tijekom trudnoće mogu spasiti život i majci i djetetu. No, vrijedno je imati na umu da antibiotici širokog spektra također mogu oštetiti mikrobiotu na način koji može imati trajni učinak na dijete.

3. Antibiotici u djetinjstvu mogu utjecati na razvoj mozga.

Prvih 1000 dana našeg djetinjstva je posebno. Tada naš imunološki sustav mora naučiti tolerirati naše korisne bakterije. Iako su detalji još uvijek tajanstveni, posao se mora obaviti ili ćemo se zauvijek boriti sa svojim pomagačima, postavljajući nas na dugotrajnu upalu.

Važno je ispravno postupiti: odgovarajuća mikrobiota pomaže našem mozgu da se normalno razvija.[3] Davanje antibiotika tijekom ovog razdoblja smještaja ubija bakterije s kojima se trebamo sprijateljiti. Kod miševa nedostatak bakterija može uzrokovati abnormalnu reakciju na stres. Omogućavanje tih miševa zdravom mikrobiotom vraća ih na pravi put, ali samo ako su mlađi od tri tjedna. Nakon toga se njihov odgovor na stres ne može oporaviti.

Ljudi nisu miševi, ali dojenčad koja uzimaju antibiotike imaju manje raznoliku mikrobiotu i vjerojatnije je da će dobiti IBD i depresiju u odrasloj dobi. Ako ih vaše dijete stvarno treba, nemojte se suzdržavati, već dajte sve od sebe da ovo rano razdoblje treninga bude što normalnije.

4. Antibiotici mogu uzrokovati psihozu.

Liječnici su dokumentirali široku paletu mentalnih komplikacija s penicilinom od 1945. Popis simptoma je dug, uključujući napadaje, afaziju, grčeve, psihozu, zbunjenost, letargiju, anksioznost i komu. Liječnici su nedavno dokumentirali više slučajeva ozbiljno poremećene funkcije mozga kod ljudi, osobito starijih, koji su uzimali antibiotike osim penicilina. [4]

Nije jasno koji je proces koji dovodi do kvara mozga, ali studije pokazuju smanjenje neurotransmitera GABA. Mnogi antibiotici imaju strukturu koja oponaša GABA i – ako mogu probiti krvno-moždanu barijeru – mogu začepiti GABA receptore. Doprinosni čimbenici mogu uključivati ​​smrt bakterija koje proizvode GABA, ili endotoksine koje oslobađaju ubijene bakterije.[5] Ili, kao što je često slučaj s biologijom, sve ovo može igrati ulogu.

Dobra vijest je da se ovi slučajevi obično brzo riješe kada se prestanu uzimati antibiotici.

5. Antibiotici mogu izliječiti određene psihoze.

Ako ste liječnik ili medicinska sestra, vjerojatno znate za ovo. Hepatična encefalopatija, kao što naziv implicira, je problem s jetrom koji utječe na mozak. Može uzrokovati tjeskobu i duboke promjene osobnosti. Nije novo: Hipokrat je zabilježio bolesnike s bolestima jetre i loše ćudi. Rekao je: "Oni koji su ludi zbog žuči su glasni, zlobni i ne šute."

Krivac je amonijak koji uzrokuje edem u mozgu. Ako se ne liječi, može dovesti do kome i smrti. Amonijak je proizvod određenih crijevnih bakterija. Jedan od tretmana je laktuloza, šećer koji konzumiraju bakterije lactobacillus, koje zatim snižavaju pH u crijevima. Ta povećana kiselost ubija mnoge od tih proizvođača amonijaka.

Drugi tretman je rifaximin, antibiotik koji djeluje izravno na crijevne bakterije. Sposobnost liječenja ove psihoze antibioticima još je jedan podsjetnik na neočekivani utjecaj naših crijevnih bakterija na naš mozak.

Rezultat

Antibiotici su nevjerojatni lijekovi koji su spasili milijune života, ali u prirodi ništa nije crno-bijelo. Pet ovdje ispričanih priča pokazuje da je veza crijeva i mozga osjetljiva na antibiotike. To je zanimljiva stvar koju treba uzeti u obzir sljedeći put kada dobijete infekciju.

[1] Butler, Mary I., Kiran Sandhu, John F. Cryan i Timothy G. Dinan. “Od izoniazida do psihobiotika: crijevni mikrobiom kao nova meta antidepresiva.” Britanski časopis za bolničku medicinu (London, Engleska: 2005.) 80, br. 3 (2. ožujka 2019.): 139–45.

[2] Gur, Tamar L., Brett L. Worly i Michael T. Bailey. “Stres i komenzalna mikrobiota: važnost u porodu i neurorazvoju dojenčadi.” Granice u psihijatriji 6 (2015).

[3] Stilling, Roman M., Seth R. Bordenstein, Timothy G. Dinan i John F. Cryan. “Prijatelji s društvenim prednostima: interakcije domaćin-mikrob kao pokretač evolucije i razvoja mozga?” Granice u staničnoj i infektivnoj mikrobiologiji 4 (2014): 147.

[4] Bhattacharyya, Shamik, Richard Darby, Pooja Raibagkar, Luis Gonzalez Castro i Aaron Berkowitz. “Encefalopatija povezana s antibioticima: Sveobuhvatan pregled 391 prijavljenih slučajeva (P3.383).” Neurologija 86, br. 16 Dodatak (5. travnja 2016.): P3.383.

[5] Grill, Marie F i Rama K Maganti. “Neurotoksični učinci povezani s upotrebom antibiotika: razmatranja upravljanja.” British Journal of Clinical Pharmacology 72, br. 3 (rujan 2011.): 381–93.


Zašto ne&rsquot antibiotici djeluju na viruse?

Virusi se razlikuju od bakterija, imaju drugačiju strukturu i drugačiji način preživljavanja. Virusi nemaju stanične stijenke koje mogu biti napadnute antibioticima umjesto da su okružene zaštitnim proteinskim omotačem.

Za razliku od bakterija, koje izvana napadaju vaše tjelesne i rsquos stanice, virusi se zapravo useljavaju, žive i stvaraju kopije u vašim tjelesnim i rsquos stanicama. Virusi se ne mogu sami razmnožavati, kao što to rade bakterije, već se vežu za zdrave stanice i reprogramiraju te stanice kako bi stvorili nove viruse. Upravo zbog svih ovih razlika antibiotici ne djeluju na viruse.


Kada se infekcije više ne mogu liječiti antibioticima prve linije, moraju se koristiti skuplji lijekovi. Dulje trajanje bolesti i liječenja, često u bolnicama, povećava troškove zdravstvene zaštite, kao i ekonomsko opterećenje obitelji i društva.

Otpornost na antibiotike dovodi u opasnost dostignuća moderne medicine. Transplantacije organa, kemoterapija i operacije kao što su carski rezovi postaju puno opasniji bez učinkovitih antibiotika za prevenciju i liječenje infekcija.


Sredstva za odvajanje

2,4-dinitrofenol

Spoj 2,4-dinitrofenol (DNP) djeluje kao protonski ionofor, odnosno veže protone na jednoj strani membrane, a budući da je topiv u mastima, odmiče na suprotnu stranu gdje gubi protone. Zapravo, asocijacije/disocijacije su nasumične, ali je vjerojatnost vezanja najveća na strani membrane s najvećom koncentracijom protona, a najmanja na strani s manjom koncentracijom. Stoga je nemoguće održavati protonski gradijent s dovoljno DNP u sustavu.

Poznato je da DNP ima mješovito djelovanje, to jest, osim razdvajanja, proizvodi i druge učinke. DNP postupno inhibira sam transport elektrona dok se ugrađuje u mitohondrijalne membrane. Čini se da učinci ovise o koncentraciji DNP-a i mitohondrija i variraju od jednog do drugog pripravka.

Još 1930-ih DNP se reklamirao kao učinkovita pilula za mršavljenje. Doista, odvajanje prijenosa elektrona od sinteze ATP-a omogućuje brzu oksidaciju Krebsovih supstrata, promičući mobilizaciju ugljikohidrata i masti, budući da su regulatorni putovi programirani da održavaju koncentracije tih supstrata na zadanim razinama. Budući da se energija gubi kao toplina, biosinteza se ne potiče, a gubitak težine je dramatičan. Međutim, da citiram Efraima Rackera (Novi pogled na mehanizme u bioenergetici, Academic Press, 1976., str. 155). "Tretman je eliminirao ne samo masnoću nego i pacijente. To je neko vrijeme obeshrabrilo liječnike. "

Nije dobra ideja petljati se sa staničnim metabolizmom.

Karbonil cijanid p-[rifluorometoksil]-fenil-hidrozon (FCCP)


Resursi

Organizacije za mitohondrijske bolesti

  • United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF) https://www.umdf.org/
  • Udruga Organic Acidemia https://www.oaanews.org/
  • Grupa za podršku poremećajima oksidacije masnih kiselina https://fodsupport.org/

Druge nacionalne organizacije

  • ARC https://thearc.org/
  • Zaklada March of Dimes za urođene defekte https://www.marchofdimes.org/
  • Nacionalni zdravstveni informativni centar (NHIC) https://health.gov/our-work/health-literacy/resources/national-health-information-center
  • Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) https://www.nih.gov/
  • Nacionalna organizacija za rijetke bolesti (NORD) https://rarediseases.org/
  • Zaklada Oley https://oley.org/

Posljednji pregled od strane medicinskog stručnjaka Cleveland Clinic 31.05.2018.

Reference

  • Zaklada United Mitochondrial Disease Foundation. Što je mitohondrijska bolest? Pristupljeno 20.5.2020.
  • Zaklada za dječju neurologiju. Mitohondrijske bolesti. Pristupljeno 20.5.2020.
  • Nacionalna medicinska knjižnica/genetika SAD-a. Koji su različiti načini na koje se genetsko stanje može naslijediti? Pristupljeno 20.5.2020.

Cleveland Clinic je neprofitni akademski medicinski centar. Oglašavanje na našoj stranici pomaže u podršci našoj misiji. Ne podržavamo proizvode ili usluge izvan Cleveland Clinic. Politika

Cleveland Clinic je neprofitni akademski medicinski centar. Oglašavanje na našoj stranici pomaže u podršci našoj misiji. Ne podržavamo proizvode ili usluge izvan Cleveland Clinic. Politika

Cleveland Clinic je neprofitni akademski medicinski centar. Oglašavanje na našoj stranici pomaže u podršci našoj misiji. Ne podržavamo proizvode ili usluge izvan Cleveland Clinic. Politika


Zašto antibiotici ne djeluju na viruse?

Da bismo ovome dali razumljivu, iako pomalo gadnu perspektivu, recimo da je vaš dom vaše tijelo, a antibiotici su sprej protiv muha. Što će se dogoditi ako svom domu date obilan 'antibiotik' u spreju protiv muha? (bakterijski) žohari i muhe će umrijeti na vrlo neprivlačan način, dok će (virusni) miševi progristi cijeli osjećaj dobrobiti vašeg doma nakon prvog šmrkanja s neodobravanjem zraka.

I tu imate relativno grub, ali točan zbroj zašto antibiotici ne djeluju na viruse, bakterije i virusi su potpuno različite zvijeri. I to je blago rečeno.

Virusi su spektakularno sićušni

Virusi su stotinu puta manji od ljudske stanice. A ako nemate ni najmanju predodžbu koliko je ljudska stanica velika, pokušajte uočiti miša vašeg djeteta s Marsa.

Virusi su također najčešća biološka jedinica na planeti Zemlji, ne ugodna činjenica, samo činjenica i njihova zajednička masa potencijalne štete brojčano nadmašuje sve druge biološke skupine zajedno.

Je li gripa virus?

Sigurno jest i, kao i sve viruse, ne možete ga pobijediti, morate liječiti bolove, curenje iz nosa i temperaturu dok virus ne dosadi i ne nestane. Dok se svaki medicinski istraživač vrijedan svoje soli bori u svakom istraživačkom laboratoriju diljem svijeta pokušavajući pobijediti viruse, trenutni rezultat je: Virusi 1, Istraživači 0 i od Year Dot.

Koja stanja uzrokuju virusi?

Gdje započeti? Većina kašlja, prehlade i curenja iz nosa uzrokovana je virusima, kao i stvari kao što su sinusitis, bronhitis i, naravno, gripa poznatija kao gripa. Grlobolja? Vjerojatno virus. Upala uha? Isti. I, naravno, postoje i druga stanja koja se češće prihvaćaju kao virusna kao što su vodene kozice, šindre i herpes.

Koji su neki od najgorih virusa?

Pa, ovo neće biti lako za čitanje, ali svi smo čuli za ebolu, hemoragijsku groznicu koja je smrtonosna u otprilike 9 od 10 slučajeva. Bjesnoća je virus i jednako destruktivan. HIV ne treba predstavljati, a to je virus. Zatim, tu su i velike boginje, manje vjerojatno da će biti smrtonosne u oko 3 od 10 slučajeva, ali ipak užasan virus.

Kako možemo pobijediti virus?

Većina virusa neće pozitivno reagirati na lijekove, stoga se prvenstveno oslanjamo na naš imunološki sustav da vodi bitku u ime medicine, što nije uvijek brza borba, mora se reći. I, nažalost, većina težih virusa će se pogoršati, a ne poboljšati.

Međutim, običan kašalj ili prehlada mogu trajati tjedan dana. Najbolji plan napada je trosmjerni plan odmora, obilne vode i ublažavanja simptoma. Lijekovi protiv bolova i groznice kao što su acetaminofen i ibuprofen pomoći će vam da vam bude ugodnije dok vaš imunološki sustav ne učini svoje.

Oni, međutim, neće ubiti virus. Još uvijek čekamo taj monumentalni medicinski napredak.

A ako želite biti među njima kada se to dogodi, nikad nije bilo boljeg trenutka za početak svoje medicinske karijere. Sve svoje nastavne zadaće možete obaviti online u svoje vrijeme dok još uvijek zarađujete na svom trenutnom poslu. Tada, i tek tada, krenut ćete na potpuno plaćenu medicinsku obuku na licu mjesta kako biste dovršili svoju kvalifikaciju.


Novi uvidi o tome kako antibiotici oštećuju ljudske stanice sugeriraju nove strategije za sigurniju dugotrajnu upotrebu antibiotika

Tim znanstvenika s Instituta Wyss za biološki nadahnuto inženjerstvo na Sveučilištu Harvard otkrio je zašto dugotrajno liječenje mnogim uobičajenim antibioticima može uzrokovati štetne nuspojave - i otkrili su dvije jednostavne strategije koje bi mogle pomoći u sprječavanju ovih opasnih reakcija. Izvijestili su o rezultatima u izdanju od 3. srpnja Znanost Translacijska medicina.

"Kliničke razine antibiotika mogu uzrokovati oksidativni stres koji može dovesti do oštećenja DNK, proteina i lipida u ljudskim stanicama, ali taj učinak mogu ublažiti antioksidansi", rekao je Jim Collins, dr. sc., koji je vodio studiju. Collins, pionir sintetičke biologije i član temeljnog fakulteta na Institutu Wyss, također je istaknuti profesor Williama F. Warrena na Sveučilištu u Bostonu, gdje vodi Centar za sintetičku biologiju.

Liječnici često slobodno propisuju antibiotike, misleći da oštećuju bakterije, a ljudsko tkivo ostavljaju neozlijeđenim. No tijekom godina gomilala su se izvješća o povremenim nuspojavama raznih antibiotika, uključujući tendonitis, probleme s unutarnjim uhom i gubitak sluha, proljev, oštećenu funkciju bubrega i druge probleme.

Collins je sumnjao da su se te nuspojave pojavile kada su antibiotici izazvali oksidativni stres – stanje u kojem stanice proizvode kemijski reaktivne molekule kisika koje oštećuju DNK i enzime bakterije, kao i membranu koja zatvara stanicu.

Collinsov tim već je otkrio da antibiotici koji ubijaju bakterije to čine tako što izazivaju oksidativni stres u bakterijama. Pitali su se izazivaju li antibiotici nuspojave izazivanjem oksidativnog stresa u mitohondrijima, organeli nalik bakteriji koja opskrbljuje ljudske stanice energijom.

Sameer Kalghatgi, dr. sc., bivši postdoktorski suradnik u Collinsovu laboratoriju koji je sada viši znanstvenik za plazmu u EP Technologies u Akronu, Ohio, i Catherine S. Spina, doktorica medicine/dr. kandidat na Sveučilištu u Bostonu i istraživač na Institutu Wyss, prvi je testirao izazivaju li kliničke razine tri antibiotika - ciprofloksacin, ampicilin, kanamicin - svaki oksidativni stres u kultiviranim ljudskim stanicama. Otkrili su da su svi ovi lijekovi sigurni nakon šest sati liječenja, ali dugotrajno liječenje od oko četiri dana uzrokovalo je kvar mitohondrija.

Kalghatgi i Spina potom su napravili niz biokemijskih testova, koji su pokazali da ista tri antibiotika oštećuju DNK, proteine ​​i lipide kultiviranih ljudskih stanica – upravo ono što bi se očekivalo od oksidativnog stresa.

Rezultati znače da bi "liječnici trebali propisivati ​​antibiotike samo kada ih se traži, a pacijenti bi trebali tražiti antibiotike samo kada imaju ozbiljnu bakterijsku infekciju", rekao je Collins.

Tim je također liječio miševe s ista tri antibiotika u dozama veličine miša sličnim onima koje pacijenti primaju u klinici. Dugotrajno liječenje svakim od tri antibiotika oštetilo je životinjske lipide i uzrokovalo pad razine glutationa, jednog od prirodnih antioksidansa u tijelu, što je još jedan znak oksidativnog stresa.

Međutim, kako bi poboljšali kliniku, znanstvenici su još uvijek trebali način za sprječavanje oksidativnog stresa izazvanog antibioticima - ili način da ga saniraju dok se javljao. Našli su oboje. Uspjeli su spriječiti oksidativni stres korištenjem bakteriostatskog antibiotika - antibiotika kao što je tetraciklin koji zaustavlja razmnožavanje bakterija, ali ih ne ubija. Također bi mogli ublažiti oksidativni stres brisanjem kemijski reaktivnih molekula kisika antioksidansom N-acetilcisteinom ili NAC odobrenim od strane FDA, koji se već koristi u liječenju djece s cističnom fibrozom.

Novi rezultati dolaze nakon dva druga nedavna otkrića Collinsove grupe u liječenju antibiotikom -- izvješće u Priroda pokazujući da virusi u crijevima koji inficiraju bakterije sadrže gene koji daju otpornost na antibiotike, a drugi izvještaj u Znanost Translacijska medicina pokazujući da srebro može povećati učinkovitost mnogih široko korištenih antibiotika.

"Jim i njegov tim kreću se brzinom munje prema otključavanju medicinskih misterija koje stoje na putu sigurnog i učinkovitog liječenja antibioticima", rekao je Don Ingber, dr. sc., osnivač Wyss Instituta. "Liječnici već godinama znaju da antibiotici povremeno uzrokuju ozbiljne nuspojave, a Jimovi novi nalazi nude ne jednu već dvije uzbudljive nove strategije koje bi mogle riješiti ovaj dugo zanemareni javnozdravstveni problem."

Zatim Collins planira još studija na životinjama kako bi razradio najbolje načine za uklanjanje oksidativnog stresa. No budući da su i bakteriostatski antibiotici i NAC već odobreni od strane FDA, liječnici bi uskoro mogli koristiti ovu strategiju.

"Zanima nas može li se ovo premjestiti prema klinici", rekao je Collins.


Elektrana ćelije

Ispitujući mitohondrije i kisik, Vamsi Mootha pronalazi nove načine razumijevanja bolesti.

Vamsi Mootha sa slikom iz svog laboratorija koja prikazuje mitohondrije nalik na niti (zelene) koji se kreću unutar stanice.

Portret i kolaž Jima Harrisona slika mitohondrija ljubaznošću Vamsija Mootha i Mootha laboratorija


Vamsi Mootha sa slikom iz svog laboratorija koja prikazuje mitohondrije nalik na niti (zelene) koji se kreću unutar stanice.

Portret i kolaž Jima Harrisona slika mitohondrija ljubaznošću Vamsija Mootha i Mootha laboratorija

Bočne trake:

Studije dinamičkih molekularnih interakcija u metabolizmu ukazuju na središnju ulogu mitohondrija.

Kada je Vamsi Mootha stigao na Harvard na medicinsku školu i otkrio da vrijeme u Novoj Engleskoj nije poput ničega što je znao dok je odrastao u Teksasu, bio je nesretan. U nadi da će mu podići raspoloženje, očeva rođakinja pozvala ga je na večeru u svoj stan u Somervilleu. Bio je snježni petak navečer, pa je zgrabio svoj tanki kaput i zajahao T do tamo, pješačeći posljednju milju do njezina mjesta, a tenisice su mu postale vlažne dok je vukao kroz snijeg koji se nakupio.

Kad je stigao, dala mu je ručnik da se osuši. Zatim, dok je pripremala večeru, oluja je postala mećava, a metro se zatvorio. Mootha je saznao da će morati prenoćiti. Nakon večere, sklupčao se s udžbenikom na improviziranom krevetu na podu dnevnog boravka i počeo čitati — 100 stranica i više sljedeći dan. “Na kraju sam progutao tu knjigu.”

Predmet su bili mitohondriji, sitne organele koje proizvode energiju unutar stanica. Ranije tog tjedna čitao je o njima na satu patologije, za koji je konačni udžbenik sadržavao samo jednu, kratku referencu koja sugerira da bi mutacije u mitohondrijima mogle dovesti do bolesti ljudskih mišića. “I iz nekog čudnog razloga, od tog trenutka nadalje, osjećao sam da je to moj poziv. Mitohondrije su bile sve na čemu sam želio raditi.”


Mitohondrij unutar stanice gušterače. Mitohondriji imaju zatvorene vanjske membrane, a unutarnje membrane s dubokim naborima, zvanim cristae, koji se protežu daleko u mitohondrijsku matricu. Na kristama se događaju kemijske reakcije koje nastaju stanicama.
Slika © Keith R. Porter/Science Source

Četvrt stoljeća kasnije, Mootha, bivši suradnik MacArthura, istražitelj Medicinskog instituta Howard Hughes i profesor medicine i sistemske biologije na Harvard Medical School (HMS), vodi laboratorij na odjelu molekularne biologije u Općoj bolnici Massachusetts posvećena "neisprično" proučavanju ove organele. Čak i u eri specijalizacije, takav pojedinačni fokus mogao bi se činiti ekstremnim, ali mitohondriji su jedan od najsloženijih bioloških strojeva unutar stanica - i vjerojatno najzanimljiviji. Kada ispravno funkcioniraju, stvaraju gorivo koje stanice sagorijevaju. S druge strane, mitohondrijska disfunkcija je uključena u neurodegenerativne poremećaje, dijabetes, rak, promijenjen imunološki odgovor, pa čak i starenje. Ali kada ga pitaju zašto proučava te male unutarstanične strojeve, prvi razlog zašto Mootha daje jest estetski. “Prekrasne su”, kaže on, prelistavajući svezak skeniranih elektronskih mikrofotografija organela. Nekoliko ovih crno-bijelih slika umjetno je obojeno, otkrivajući različite oblike koje mitohondriji poprimaju u različitim tkivima. Obojeni crvenom, plavom i zelenom bojom, nalik su dragulju, s preklopima, valovima i cik-cakovima unutar - obrisima unutarnjih membrana, zvanim kriste.

Mitohondriji proizvode metaboličku energiju oksidacijom ugljikohidrata, proteina i masnih kiselina. U peterodijelnom respiratornom lancu, organela hvata kisik i kombinira ga s glukozom i masnim kiselinama kako bi stvorila složenu organsku kemijsku ATP (adenozin trifosfat), gorivo na kojem teče život. Stanice također mogu proizvesti brz i jednostavan oblik energije na bazi šećera bez pomoći mitohondrija, kroz anaerobni proces koji se naziva glikoliza, ali mitohondrij koji oksidira isti šećer daje 15 puta više energije za stanicu. Ova energetska prednost je općenito prihvaćena kao razlog da su, između milijardu i milijardu i pol godina, jedna bakterija slobodnog života i jednostanični organizam s jezgrom ušli u obostrano koristan odnos u kojem je bakterija preuzela boravak unutar ćelije. Više ne živi slobodno, ta je bakterija evoluirala i postala ono što je sada mitohondrij, unutarstanična organela.

Nedavna otkrića u laboratoriju Mootha sugerirala su alternativa objašnjenje za ovo neobično partnerstvo koje se usredotočuje na sposobnost organele da detoksificira kisik njegovim konzumiranjem. Ali bez obzira na temeljni razlog, ova drevna, izvanredna veza nastala je samo jednom, kaže Mootha - a evolucijski uspjeh koji je donijela bio je toliki da se jedna stanica umnožila i postala predak svi biljke, životinje i gljive.

Nitko ne zna kako je izgledala ta prva stanica, ali bakterija koja se uvukla u nju vjerojatno je bila srodnica "bubica" koje uzrokuju lajmsku bolest, tifus i klamidiju. Zapravo, mitohondriji su dovoljno slični ovim bakterijama da kada liječnici ciljaju na takve unutarstanične infekcije specijaliziranim antibioticima, mitohondriji su također oštećeni. (Ovi antibiotici, uključujući tetracikline, nisu opasni za zdrave ljude, kaže Mootha, ali bi ih trebali izbjegavati svi koji imaju mitohondrijsku bolest.)

Osjećaj vrućine

Prvi dokumentirani slučaj mitohondrijske bolesti uključivao je 30-godišnju Šveđanku koja je u svibnju 1958. stigla u kliniku Rolfa Lufta, liječnika na Institutu Karolinska u blizini Stockholma, požalivši se da joj je stalno vruće. Stanje je počelo kad joj je bilo oko sedam godina. Bila je kod mnogih liječnika, ali nitko nije mogao točno odrediti uzrok. Luft je izmjerila povišenu unutarnju i temperaturu kože te je primijetila da je, iako je stalno jela, mršava i ne može se udebljati. Kako bi nadoknadila tekućinu izgubljenu znojenjem, morala je piti velike količine vode. Iako je bila letargična, njen bazalni metabolizam bio je dvostruko veći od normalnog, a srce joj je kucalo 100 puta u minuti. Luft je biopsirao njezin skeletni mišić i otkrio da je abnormalno gust s mitohondrijima velike veličine i mase, prepun krista.


Mitohondriji u kupusima tvora stvaraju dovoljno topline da se snijeg otopi.
Fotografija © Angelina Lax/Znanstvena fototeka

Ali zašto je bila vruća? Proces kojim mitohondriji stvaraju staničnu energiju, objašnjava Mootha, oslobađa toplinu. Poznati primjer iz biljnog carstva je skunk kupus, koji nosi posebno neučinkovit oblik mitohondrija koji može podići temperaturu biljke za 30 stupnjeva, otapajući snijeg i isparavajući spojeve koje luči kako bi privukao oprašivače.

Ali nije bilo ništa korisno u vezi s defektom koji je pogodio Luftova pacijenta. Zbog toga su njezini mitohondriji bili gotovo disfunkcionalni kanaliziranjem najviše njihove energije u proizvodnju topline. Liječnici joj nisu mogli ponuditi ništa osim leda kako bi se ohladila, a ona si je na kraju oduzela život.

Istraživači su, međutim, shvatili da bi sposobnost stvaranja umjerene količine topline u nekim slučajevima mogla biti korisna. Razmišljanje među znanstvenicima koji proučavaju mitohondrije, kaže Mootha, "je da postoje vrlo jake interakcije gen-okolina, tako da su određene vrste mitohondrijskih varijanti možda odabrane za određene vrste okruženja." Jedna teorija tvrdi da su "možda odabrani neučinkoviti genotipovi u hladnim klimama", napominje, ali rigorozni dokazi koji bi potkrijepili ovu tvrdnju trenutno nedostaju. Međutim, u studiji iz 2005. koja je koristila laboratorijske životinje, istraživači su pokazali da se varijacije u mitohondrijima (koje daju sposobnost trčanja na duge staze u jednoj evoluiranoj populaciji, a dijabetes, pretilost i druge metaboličke bolesti u drugoj krajnosti) mogu postati fiksirane u samo 11 generacije, ili 275 godina u ljudskim terminima, treptaj oka na evolucijskoj vremenskoj skali. Iako je slučaj Luft prethodio eri genomike, istraživači sada shvaćaju da su genetske mutacije u osnovi mitohondrijalnih bolesti, koje pogađaju oko 50.000 pacijenata u Sjedinjenim Državama. Kao klasa, ove bolesti siročad (patologije prerijetke da bi privukle tržišno vođene farmaceutske lijekove) su užasne za pacijente i uznemirujuće za liječnike, jer nitko ne zna kako djeluju. “They’re super complex,” says Mootha, “because you can have two patients whose molecular defect is in the same part of the mitochondria,” yet one will be blind and deaf, and have neurodegeneration, disease of the heart muscle, and difficulty swallowing, while “the other may only have blindness, and every other organ system is fine.” This, he adds, “is one of the greatest mysteries, because all of our body’s tissues have mitochondria. They’re making energy in all of our body’s cells, but for some reason when you have defects in the mitochondrial proteome [the organelle’s full complement of proteins], sometimes many organ systems are impacted and then sometimes only one.”

Initially these diseases were called “maternally inherited syndromes” because mitochondrial DNA is inherited exclusively from mothers, all the way back to a common female human ancestor known as “mitochondrial Eve.” But as genetic understanding of the organelle improved, researchers realized that many mitochondrial diseases could be inherited from either parent, because most of the mitochondrial proteins are actually encoded by DNA in the cell nucleus, rather than by mitochondrial DNA. Furthermore, research has led to a growing realization that mitochondrial dysfunction is connected to a vast number of uobičajen diseases—including diabetes, heart disease, Parkinson’s and Alzheimer’s, hearing loss, and psychiatric disorders, including depression—affecting tens of millions of patients in the United States alone.

“The Coolest Machine of All”

Mootha has played a key role in this broadened understanding of mitochondria’s importance—and in the realization that the organelle’s role in energy production may be a red herring.

Trained at Stanford in mathematics and computer science, he studied mitochondrial biology for his thesis in the Harvard-MIT Health Sciences and Technology program (which integrates science, engineering, and medicine to solve problems in human health). Because there was “no lab at Harvard squarely focused” on the subject at the time, much of his graduate research took place at the National Institutes of Health in Maryland. He received his M.D. from HMS in 1998. During his subsequent clinical training at Brigham and Women’s Hospital (completed in 2001), his electives focused on patients with rare mitochondrial diseases.

Even then, Mootha knew that genes from mitochondrial DNA (mtDNA) alone could not account for the full range of mitochondrial diseases. Genes, he explains, encode the instructions for building proteins, which are the principal functional actors within cells—they get jobs done. The sequencing of the mitochondrial genome in 1981 (two decades before that of the human genome) had revealed that its mtDNA codes for just 13 proteins, nowhere near enough to explain the bulk of mitochondrial diseases. And that created a new mystery. Mitochondria, researchers knew, produce more than 1,000 proteins. Where was the DNA that encodes the bulk of those proteins?

The answer lies in evolutionary history. After mitochondria took up residence in cells more than a billion years ago—in what was probably a long, drawn-out process—many genes were transferred from the mitochondria into the genome of the host—in other words, into the nucleus of the cell, where most DNA resides. The result of this gene transfer is that the mitochondrial genome, with just 16,000 base pairs (the building blocks of DNA), has been stripped down to bare essentials. Compared to its ancestral form and also to living relatives, such as the Rickettsia bacterium that causes typhus, which has more than a milijuna base pairs, its genome is now tiny.

In 2001, Mootha began his post-M.D. fellowship at the Whitehead Institute with Eric Lander, one of the leaders of the international project to sequence the human genome, officially completed in 2003. With a full sequence of the genes found in human-cell nuclei in hand, researchers anticipated being able, finally, to identify those genes that make the bulk of the proteins in mitochondria.

Now incorporated in each cell’s nuclear DNA, those ancient genes produce about two-thirds of all mitochondrial proteins. The other third, says Mootha, are the result of “innovations” that evolved nakon the initial union of bacterium and cell, and that now enable human mitochondria to “do things that no bacteria can do.”

Mootha has played a defining role in identifying all the mitochondrial proteins, both ancient and evolved, using a multidisciplinary approach that combines computational biology with biochemistry and the genetics of disease. “When I was completing my postdoc and interviewing for faculty positions, I knew that my work wouldn’t fit neatly into any traditional department,” he recalls. Fortunately, Marc Kirschner, now Enders University Professor of systems biology, had just founded a new HMS systems-biology department (see “From Physiology to Systems Biology”). Mootha was the first faculty member hired. “My goal was to achieve a holistic understanding of mitochondria…” by combining “the new tools of genomics with classical biochemistry,” he says. Systems biology, he explains, aims to “simultaneously understand how the machines of life evolve, develop, function, and fail. These are not independent goals—they must be tackled in parallel to be successful,” with a focus, in his case, “on the coolest machine of all.”

One of the many fundamental contributions of his lab has been to map all 1,158 of the mammalian mitochondrial genes that encode proteins. This proteome inventory (the entire set of expressed proteins in a organelle, cell, tissue, or organism), called the MitoCarta, was first published in 2008 and updated in 2015 it is free, readily available, and widely used by researchers worldwide. Mootha has used it to identify a major means by which mitochondria and their host cells communicate: via calcium signaling. His team has also used it to pinpoint more than a dozen genes linked to metabolic diseases, holding out the hope that these might be cured using gene therapy.* And he saw a pattern emerge that made him question whether the organelle’s role as a power plant could have blinded science to its other natural talent: devouring oxygen.

* The potential for gene therapy would at this time apply only to mutations in nuclear genes, Mootha notes scientists don’t yet know how to perform gene therapy in mitochondrial DNA.

Toxic Oxygen?

Mootha began to wonder if energy production might ne be the key to understanding the basis of mitochondrial disease. “When we look at these disorders, they’re not easily explained on the basis of energy requirements.” The organ systems most affected “are not necessarily the ones that have the highest energy demands.” An outpouring of research began to hint at the versatile, indispensable role that mitochondria play in the regulation of cell death, the immune system, and cell signaling. The traditional focus on energy production, in other words, may have misled researchers—all the way back to their interpretation of what happened more than a billion years ago, when that single cell and a lone bacterium entered into a long-term relationship.

Oxygen levels on early Earth were low at that time, but rising, Mootha says. “We think of oxygen as a life-giving molecule, and it is, but it can also be very corrosive”—think of how it rusts a car. In biology, oxygen and its byproducts are known to cause cellular damage, and are implicated in aging.

Mitochondria, on the other hand, are potrošači of oxygen. Maybe, according to a hypothesis favored by the Mootha lab, the selective advantage that accrued to the first cell to host a mitochondrion was not only more energy, but better control of the toxic effects of oxygen. Normal gene expression supports this idea: “Our genes that turn on mitochondria,” says Mootha, “are really, really smart.” When turning on mitochondria, “the genes also turn on antioxidant programs.” And they calibrate antioxidant levels to the quantity of mitochondria that have been activated. “If you’re going to build a car that’s not an inline six but a V8 engine,” he points out, “you’re also going to need a bigger catalytic converter.”


Cells actively secreting hormones, like the interior of this one, from an ovary, are dense with mitochondria (outlined in yellow).
Image © Professors P.M. Motta, S. Makabe and T. Naguro/Science Source

Interestingly, a 2009 study showed that the widespread practice of antioxidant vitamin supplementation can actually interfere with this natural response. For the experiment, researchers divided human subjects into four groups: exercisers who took antioxidant vitamins exercisers who did not non-exercisers who took antioxidant vitamins and non-exercisers who did not. Both groups of exercisers were healthier after a few months. But surprisingly, those who exercised without the antioxidant vitamins did best, probably, Mootha speculates, “because the rest of the cell, when it senses some of these sparks, adapts in a way that is beneficial to the organism”—and does so better than s vitamins, which appeared to interfere with the health-promoting stress of physical exercise.

This result didn’t surprise him, because of the numerous adaptive responses to stress already known to be mediated through the mitochondria, evolved during a billion-year history. In this long view, any mutations that did not kill an individual cell (or the larger organism) might have opened the way for subsequent mutations that would bypass—or “rescue”—the damaged link in the chain of chemical reactions mitochondria use to make energy. In some cases, in other words, the evolved response of the organelle and host cell to the overloaded or damaged pathway can actually provide a net benefit to both the cell and the entire organism.

An interesting example of this overcompensation, Mootha says, occurs when diabetes patients are given Metformin, which interferes with normal mitochondrial function. The drug “has only one known target,” he explains: the first stage in the five-step process by which mitochondria produce energy. When that initial step is severely impaired, as in cases of mitochondrial disease, the results are devastating. Ali slab inhibition caused by Metformin triggers an adaptive response that actually pomaže diabetes patients. “It’s a little bit like Mithridates, the Persian king who was afraid of getting poisoned, so he had his pharmacist mix all the poisons available and then took sublethal doses,” Mootha points out—and perhaps not all that different from a vaccination. Metformin induces “a state called hormesis, a protective response that’s net protective.” The effect is so promising that researchers recently began testing Metformin in human clinical trials to see whether hormesis can slow aging. The mechanism has been worked out at the genetic level in worms, but in higher organisms, he continues, “we actually don’t know what that program is right now. The mitochondrion is this beautiful organelle, but there are all these homeostatic and feedback loops within it” which are in turn “wired within the broader organism,” which has its own loops and feedback mechanisms.

With his computational background, Mootha has the tools and training to tease out the nature of this complexity, and use powerful, scaled approaches to develop new therapies. Inspired by the example of Metformin, he and colleagues initiated a genome-wide screen in 2014, with support from the Marriott Foundation. Searching for factors that, when disrupted, allow cells to cope with broken mitochondria, they got a hit. Their screen suggested that low levels of atmospheric oxygen could trigger a response that protects against Leigh syndrome, an inherited disease of the central nervous system—caused by mutations in any one of 75 different genes—that in children ends in death between the ages of three and 16 months, frequently as a result of respiratory failure.

When the researchers tested the idea in mouse models of mitochondrial disease, the results were astounding. While a normal mouse lives about two years, their diseased mice typically survived for just 55 days. But when the team lowered the oxygen concentration to 11 percent, a level typically found at altitudes of around 14,000 feet, they found that they could prevent the onset of the disease. The mice raised in those hypoxic conditions lived a full year. Even diseased mice on the brink of death could be revived by restricting oxygen. (They called that “the Lazarus effect.”). Extra oxygen, on the other hand, functioned like a poison, killing the mice within a few days.

Low-oxygen environments appear to confer benefits on humans, too. In 1975, Mootha points out, the Indian army reported distinct health effects on troops serving at 12,000 to 18,000 feet, along the Indochina border, as compared to those serving on the plains. In the short term, deaths from acute infections were much higher among the men posted at altitude, but over many years, “The incidence of new cases of diabetes, stroke, heart disease, and cognitive defects were dramatically reduced” compared to those who’d served at lower elevations. (Mootha adds the caveat that these results were purely observational, and that temperature, diet, and activity levels differed, too.) Epidemiological studies often rank Colorado, with a mean elevation of 6,800 feet, as the healthiest U.S. state.

The human data, combined with the rigorous mouse studies, he explains, suggest that “too much oxygen can actually be a bad thing.” Their mouse observations were soon buttressed by further anecdotes involving humans. After the team published the paper in 2016, he received calls from doctors in California and elsewhere who had been treating their patients with mitochondrial disease in hyperbaric chambers, giving them extra oxygen in an attempt to alleviate their symptoms. “Two young patients became comatose after this treatment, and never woke up,” he relates. Two others, who were legally blind in one eye but not the other, became blind in both eyes after hyperbaric oxygen exposure. Could it be, he asks, that “because the mitochondria aren’t consuming oxygen properly, there’s an excess that is corrosive to the rest of the cell?” This idea from Mootha’s lab may have broad application to health, particularly in diseases associated with aging, which is itself linked to mitochondrial decline.


Elongated mitochondria (brown) are packed tightly in a kidney cell.
Image © Thomas Deerinck, NCMIR/Science Source

In humans, a typical cell might contain a few dozen mitochondria, joined together in a mass and working as one network. Liver and muscle cells, with their key roles in producing, storing, and using energy, can contain thousands of them. Regardless of the baseline, “The quantity of mitochondria declines as a function of age,” Mootha explains, which may increase people’s vulnerability to conditions ranging from Parkinson’s disease (in which mitochondrial dysfunction is causal) to diabetes. Furthermore, there is a double insult in older persons: their reduced numbers of mitochondria are less efficient than a young person’s. But exercise, at any age, can boost mitochondrial counts. “And when your skeletal muscle increases the number of mitochondria,” Mootha adds, “it actually eliminates some of the bad ones,” increasing overall efficiency, too. In fact, he says, “many of the beneficial effects of exercise and healthy diets are likely being mediated through the mitochondria.”

The larger context for Mootha’s career-long focus on a single organelle is his aspiration to develop a foundation for precise mitochondrial medicine. “There are three ingredients,” he says. “First, from a single tube of blood, we want to establish a molecular diagnosis,” using genetics. “Second, from that same vial, by analyzing the products of metabolism circulating in the blood (see “Fathoming Metabolism,” May-June 2011, page 27), we want to be able to gauge the severity of mitochondrial dysfunction. I’d love to be able to draw your blood and say, ‘I think you can do better, why don’t you exercise a bit more, why don’t you work on your diet,’ or even, when administering an experimental therapy targeting your mitochondria, I’d like to be able to know whether it is working.” Third, he wants to develop therapies, not only for rare, fatal mitochondrial disorders caused by spontaneous or inherited mutations, but for the range of common diseases in which mitochondrial dysfunction has recently been implicated. Identifying drugs that limit uptake or delivery of oxygen is an obvious next step.

He believes that “we’re just now scratching the surface of a very deep relationship between mitochondria and oxygen that has evolutionary origins.” If the logic of that relationship from a systems perspective can be understood, “then perhaps we can exploit it for therapeutic purposes”—either as a gas or a pill. “Hypoxia medicine,” he says, “may be our first foray” into therapeutics.

Having explained his research plan, Mootha rises to go. It is Patriots Day, April 16, in New England, and the weather is unseasonably cold, intensified by wind and driving rain. Mootha is heading out to the finish line of the Boston Marathon to cheer the father of a young girl with Leigh’s syndrome, running to support his lab. He is in high spirits, dressed head to toe in sensible raingear, seemingly unperturbed by the prospect of standing in the cold to wait. In the quarter-century since he first came to Boston, he has clearly adapted. Perhaps his mitochondria have, too.


Gledaj video: Najbolji prirodni ANTIBIOTICI (Srpanj 2022).


Komentari:

  1. Dawud

    Niste u krivu, sve je istina

  2. Tekree

    Vrlo korisna ideja

  3. Kebar

    mmyayaya… .. * puno razmišljao *….

  4. Amphion

    Potvrđujem. Tako se događa. Razgovarajmo o ovom pitanju.

  5. Bardan

    Divna tema



Napišite poruku