Informacija

9.5: Modeli pragova - biologija

9.5: Modeli pragova - biologija



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Nedavno je Joe Felsenstein (2005., 2012.) uveo model od kvantitativne genetike, model praga, do komparativnih metoda. Modeli pragova funkcioniraju modeliranjem diskretnog karaktera koji je podložan nekom drugom, neprimjećenom, kontinuiranom osobinom (nazvanom obveza). Ako obveza prijeđe određenu graničnu vrijednost, tada se mijenja diskretno stanje. Točnije, možemo uzeti u obzir jednu osobinu, y, s dva stanja, 0 i 1, što je opet određeno nekom osnovnom kontinuiranom varijablom, x, pod nazivom obveza. Ako x je veći od praga, t, onda y je 1; inače, y je 0. Felsenstein (2005) pretpostavlja da x evoluira pod Brownovskim modelom gibanja, iako su drugi modeli poput OU, u načelu, mogući.

Vjerojatnost za ovaj model možemo pronaći razmatrajući opažanja stanja karaktera na vrhovima stabla. Promatramo stanje svake vrste, yi. Ne znamo vrijednosti odgovornosti za ove vrste. Međutim, ove obveze tretiramo kao neopažene i razmatramo njihovu raspodjelu. Prema Brownovom modelu gibanja znamo da će obveze slijediti multivarijantnu normalnu distribuciju (vidi 3. poglavlje). Možemo izračunati vjerojatnost promatranja podataka (yi) pronalaženjem integrala distribucija obveza na strani praga koji odgovara podacima. Dakle, ako raspodjela odgovornosti za vrste i je stri(x), zatim:

$$ p(y_i = 0) = {intlimits_{-infty}^{t} p_i (x) dx} label{9.1}$$

i

$$ p(y_i = 1) = {intlimits_{t}^{infty} p_i (x) dx} $$

(pogledajte sliku 9.3 za ilustraciju ovog izračuna, što je lakše nego što izgleda budući da postoje standardne formule za pronalaženje površine pod normalnom distribucijom).

Ovaj model se može uklopiti koristeći standardne ML ili Bayesove metode. Trenutne implementacije uključuju algoritam maksimizacije očekivanja (EM) (Felsenstein 2005, 2012) i Bayesov MCMC (Revell 2014).

Model praga se na neke ključne načine razlikuje od standardnih modela Mk tipa. Prije svega, znakovi s pragom razvijaju se drugačije od znakova bez praga zbog svoje temeljne odgovornosti. Konkretno, efektivna stopa promjene diskretnog karaktera ovisi o količini vremena koje je loza bila u tom karakternom stanju. Znakovi koji su se upravo promijenili (recimo, s 0 na 1) vjerojatno će se promijeniti (s 1 na 0), budući da je obveza vjerojatno blizu praga. Nasuprot tome, vjerojatnije je da će se likovi koji su u jednom ili drugom stanju dugo vremena mijenjati (budući da je obveza vjerojatno vrlo daleko od praga). Ova razlika odgovara biološkoj intuiciji za neke likove, gdje milijuni godina u jednom stanju znače da bi promjena u drugo stanje mogla biti malo vjerojatna. Ovo ponašanje modela praga potencijalno može objasniti varijacije u stopama prijelaza između klada bez dodavanja dodatnih parametara modela. Drugo, model praga se prilagođava kako bi pokrio više od jednog znaka lakše nego Mk modeli. Konačno, u okviru praga, jednostavno je proširiti model kako bi uključio mješavinu i diskretnih i kontinuiranih znakova – u osnovi, pretpostavlja se da su kontinuirani znakovi poput “opaženih obveza” i mogu se modelirati zajedno s diskretnim znakovima.


Genetska odgovornost, model praga.

I odgovornost i model praga pojmovi su povezani s multifaktorskim poremećajima. Mnoge multifaktorske osobine kao što su visina i inteligencija pokazuju kontinuirane varijacije što se čini logičnim na temelju velikog broja genetskih i okolišnih čimbenika koji na njih mogu utjecati. Međutim, može se vidjeti da neki multifaktorski poremećaji kao što su dijabetes melitus i autizam pokazuju diskontinuirane varijacije s pojedincima koji su ili zahvaćeni ili ne bez srednjeg stanja. Model praga omogućuje objašnjenje ovog fenomena.


Pozadina

Glavni cilj u sekvenciranju različitih genoma je identificirati genetske promjene koje su odgovorne za fiziološke razlike između ovih organizama. U tom smislu, usporedba genoma čovjeka i glodavaca identificirala je ekspanziju gena kod glodavaca koji su uključeni u oplodnju i sazrijevanje sperme, obranu domaćina, percepciju mirisa ili detoksikaciju [1–3], potvrđujući na genetskoj razini fiziološke razlike u tim procesima između ljudi i glodavaca. Dodatno, razvoj specifičnih bioloških procesa tijekom evolucije, na primjer proizvodnja mlijeka kod sisavaca, bio je popraćen pojavom novih gena koji su uključeni u te nove funkcije, kao što su kazein i α-laktalbumin [4]. Stoga se čini da je stjecanje novih fizioloških funkcija tijekom evolucije kralježnjaka potaknuto stvaranjem novih gena prilagođenih tim novijim funkcijama. Međutim, iako dobici gena predstavljaju intuitivan mehanizam za razvoj novih bioloških funkcija, gubici gena također su bili važni tijekom evolucije, i kvantitativno i kvalitativno [5-9]. Nedavna dostupnost brojnih genoma kralježnjaka otvorila je mogućnost provođenja opsežne evolucijske analize kako bi se identificirali diferencijalni geni odgovorni za specifične razlike u pojedinim biološkim procesima.

Platypus s pačjim kljunom (Ornithorhynchus anatinus) predstavlja vrijedan resurs za otkrivanje molekularnih mehanizama koji su bili aktivni tijekom evolucije sisavaca, kako zbog svog filogenetskog položaja tako i zbog prisutnosti jedinstvenih bioloških karakteristika [10]. Zajedno s ehidnama, platipus čini podrazred Monotremata (prototherians) ovo je jedan od dva podrazreda na koje se dijele sisavci, zajedno s therianima, koji se dalje dijele na tobolčare (metatherians) i placentne sisavce (eutherians) [11]. Pojava karakteristika specifičnih za sisavce kao što su homeotermnost, prisutnost krzna i mliječnih žlijezda čini ovaj organizam ključnim elementom u razjašnjavanju genetskih čimbenika koji su uključeni u pojavu ovih bioloških funkcija. Ipak, od posljednjeg zajedničkog pretka sisavaca, prije više od 166 milijuna godina (MYA) [12, 13], pojavile su se i druge karakteristike, poput prisutnosti žlijezda otrovnica ili elektrorecepcije, a neke karakteristike kralježnjaka su izgubljene, što je rezultiralo odsutnost odraslih zuba ili funkcionalan želudac [14, 15].

U ovom radu pokazujemo da je u genomu platipusa došlo do selektivne delecije i inaktivacije nekoliko gena koji su uključeni u aktivnost želuca, uključujući sve gene koji kodiraju pepsin proteaze, a koji su uključeni u početnu probavu proteina u želucu. kiseli pH želuca, kao i geni potrebni za lučenje kiseline u ovom organu (slika 1.). Gubitak i inaktivacija ovih gena pružaju molekularnu osnovu za razumijevanje mehanizama koji su odgovorni za odsutnost funkcionalnog želuca kod platipusa i proširuju naše znanje o evoluciji genoma sisavaca.

Shema euterijskog gastrointestinalnog sustava, koja prikazuje želučane žlijezde i specifične tipove stanica. Označeni su proteini koje luči svaki tip stanica i koji su izravno uključeni u probavu hrane, naglašavajući crvenom bojom one proteine ​​kojih nema u platipusu. *Intrinzični faktor želuca proizvode parijetalne stanice u ljudi, ali u gušterači monotremesa i drugih sisavaca.


Statistika s Altmetric.com

Interleukin-15 (IL-15) je uobičajen citokin γ-lanca koji igra ključnu ulogu u razvoju i funkciji prirodnih ubojica (NK) i CD8 + memorijskih T stanica.1 2 Signalizira putem heterotrimernog IL-15 receptora ( IL-15R) koji se sastoji od podjedinica IL-15Rα, IL-2Rβ i IL-2Rγ.3 Nakon što se veže na membranski IL-15Rα, kompleks IL-15/IL-15Rα predstavlja IL-2Rβγ na istom (cis) ili susjedne (trans) stanice3 4 ili odcijepljene od površine stanice dopuštajući topivom kompleksu da se veže na IL-2Rβγ.3 5 Angažman IL-2Rβγ može aktivirati Janus kinazu (JAK)-pretvornik signala i aktivator transkripcije (STAT5), fosfoinositi signalni putevi -kinaze (PI3K) i protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK).3 Ovi odgovori imaju temeljni utjecaj na razvoj, funkciju i preživljavanje NK i CD8 + T stanica što se odražava u gubitku tih staničnih populacija u miševi koji imaju genetski manjak IL-15 ili IL-15Rα.6 7 Rekombinantni humani imunoterapeutici bazirani na IL-15 (rhIL-15) su odlični interes za liječenje raka. U neljudskih primata, rhIL-15 inducirao je preferencijalnu aktivaciju i proliferaciju NK i CD8 + T stanica.8 Nadalje, u više eksperimentalnih modela, rhIL-15 je pokazao antitumorsku učinkovitost povećanjem citotoksične funkcije u imunološkim stanicama domaćina ili usvojenim T stanicama .9 10 Unatoč snažnom mehaničkom obrazloženju, farmakologija rhIL-15 spriječila je njegov napredak u kliničkoj praksi. U prvoj studiji rhIL-15 kod ljudi, prosječni poluživot u plazmi bio je otprilike 2,5 sata nakon intravenske bolusne primjene.11 Ovo relativno kratko poluvrijeme značilo je da je dnevno doziranje bilo potrebno za postizanje optimalnog farmakodinamičkog (PD) odgovora , ali je bio povezan s neizvedivom toksičnošću povezanom s vršnom koncentracijom.11 Procijenjene su alternativne strategije doziranja kako bi se smanjila toksičnost, ali farmakologija rhIL-15 i dalje predstavlja izazov.12

Razvijeni su alternativni agonisti na bazi rhIL-15 za poboljšanje farmakokinetičkog (PK) profila rhIL-15. Mnogi se temelje na prethodno složenim rhIL-15/IL-15Rα molekulama koje kombiniraju rhIL-15 s topljivom verzijom IL-15Rα4 13 kako bi djelovale kao agonist lanca IL-2Rβ neovisno o staničnom ekspresiji IL-15Rα.14 U početku je prethodno kompleksiran rhIL- Očekivalo se da će molekule 15/IL-15Rα posredovati u odgovorima IL-15 s većom snagom, što dovodi do preferencijalne stimulacije podskupina limfocita koji eksprimiraju IL-2Rβ.4 13 Međutim, sada postoji zabrinutost da veća stimulacija imunoloških stanica unaprijed složenim rhIL-15 /IL-15Rα molekule mogu dovesti do iscrpljenosti limfocita.4 13 Jedna takva molekula, N-803 (ALT-803), je kompleks rhIL-15 agonista supstituiranog aminokiselinom (N72D) i spojene IL-15R sushi domene na IgG1 Fc.15 Unatoč tome što je pokazao određeni stupanj terapijske učinkovitosti u kliničkim ispitivanjima,16 17 proliferativni odgovor na N-803 se smanjuje nakon ponovnog doziranja, što sugerira da produljeno liječenje može dovesti do oslabljenog biološkog odgovora (tahifilakse).15

NKTR-255 je dizajniran da poboljša postojeće imunoterapeutike na bazi rhIL-15. Ovaj novi polietilen glikol (PEG)-konjugat rhIL-15 dizajniran je da zadrži sve poznate interakcije vezanja receptora nativne molekule IL-15 i da ima poboljšani PK profil u odnosu na rhIL-15. Ovdje izvještavamo o pretkliničkim učincima NKTR-255 kako bismo okarakterizirali njegov potencijal kao terapeutika protiv raka. Također istražujemo biološke i farmakološke razlike između endogenih IL-15Rα-ovisnih (NKTR-255 i rhIL-15) i IL-15Rα-neovisnih (prekompleksiranih rhIL-15/IL-15Rα) citokina. Naši rezultati podupiru budući razvoj NKTR-255 za liječenje raka.


Bubrežni prag za glukozu

Bubrežni prag za izlučivanje glukoze definiran je kao koncentracija glukoze u plazmi pri kojoj je prekoračena bubrežna tubularna reapsorpcija glukoze, stoga, kada su koncentracije glukoze iznad ovog praga (bubrežni prag za izlučivanje glukoze), izlučivanje glukoze u mokraći raste linearno, maximal glukozuri je linearno ispod prag za koncentraciju izlučivanja glukoze, glukozurija je minimalna 1) . Bubrežni prag glukoze u zdravih osoba je ∼ 180 mg/dL, dok se bubrežni prag glukoze u bolesnika s dijabetesom tipa 2 penje na ∼ 240 mg/dL. Čini se da je ova viša vrijednost posljedica povećane ekspresije kotransportera natrij glukoze 2 (SGLT-2) u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2.

Bubrezi igraju važnu ulogu u regulaciji homeostaze glukoze kroz korištenje glukoze, glukoneogenezu i reapsorpciju glukoze putem kotransportera natrijeve glukoze (SGLT) i transportera glukoze, filtrirajući 160 do 180 g glukoze dnevno u zdravih osoba, što se sve reasorbira. unutar proksimalnih tubula 2) . Transporter glukoze eksprimiran unutar distalnog proksimalnog tubula (omjer natrij:glukoza 2:1), a zatim se ponovno apsorbira u krv putem transportera glukoze 1 (GLUT1) 3). Bubrežni prag za izlučivanje glukoze povećan je u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2, vjerojatno zbog pojačane ekspresije kotransportera natrij glukoze 2 (SGLT-2) i kotransportera natrijeve glukoze 1 (SGLT-1). Smatra se da rezultirajuće povećanje reapsorpcije glukoze u bubrezima pridonosi održavanju hiperglikemije u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2. Selektivni inhibitori kotransportera natrij glukoze 2 (SGLT-2) smanjuju bubrežni prag za glukozu, čime se povećava glukozurija, te su pokazali povoljnu učinkovitost i sigurnost u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 koji nije adekvatno kontroliran prehranom, tjelovježbom i drugim tretmanima za snižavanje glukoze .

Fiziološki odnos između koncentracije glukoze u plazmi i bubrežnog toka glukoze (tj. filtracije, reapsorpcije i izlučivanja) obično se opisuje kao odnos tipa praga (Slika 1) 4). Količina glukoze koju filtriraju bubrezi raste linearno s povećanjem koncentracije glukoze u plazmi i smanjuje se sa smanjenjem brzine glomerularne filtracije (GFR) bubrežna reapsorpcija glukoze raste linearno sve dok se ne postigne određena koncentracija glukoze u plazmi 5) . Međutim, postoji jasno odstupanje (“razmak”) od ovog linearnog odnosa jer se bubrežna sposobnost reapsorbiranja glukoze približava zasićenju za koju se smatra da je posljedica varijabilnosti maksimalnog reapsorpcijskog kapaciteta između pojedinih nefrona 6).

U normalnim uvjetima kod zdravih osoba, gotovo sva filtrirana glukoza se reapsorbira u bubrežnim tubulima 7) . Međutim, kada filtrirano opterećenje glukozom premašuje tubularni maksimalni kapacitet reapsorpcije glukoze (bubrežni prag za glukozu približno 375 mg/min [425 g/dan] u zdravih osoba), višak glukoze se izlučuje urinom (Slika 1) 8). Nedavno je razvijena i potvrđena nova metoda za mjerenje bubrežnog praga za glukozu u uvjetima kliničkog ispitivanja, koja koristi podatke prikupljene testom tolerancije na miješane obroke 9). Parametri koncentracije glukoze u krvi, izlučivanja glukoze u urinu i procijenjenog GFR (eGFR) koriste se za izračunavanje bubrežnog praga za izlučivanje glukoze kada je 24-satno izlučivanje glukoze u urinu više od 600 mg. Ovo može pružiti jednostavan alat za daljnje istraživanje uloge bubrežnog praga za glukozu tijekom hiperglikemije.

Povećana tubularna reapsorpcija u kontekstu dijabetesa primijećena je na štakorskom modelu dijabetesa – uočen je bubrežni prag za razine glukoze od približno 415 mg/dL (23 mmol/L), a glukozurija nije bila očita sve dok razine glukoze u krvi nisu bile iznad 400 mg/ dL (22 mmol/L) 10) . U skladu s tim, bubrežni prag za glukozu često se navodi kao približno 180 do 200 mg/dL (10-11 mmol/L) u zdravih osoba 11), dok je kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 bubrežni prag za glukozu povišen ( Slika 2) 12) . Dok studije koje procjenjuju bubrežni prag za glukozu u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 sugeriraju određenu interindividualnu varijabilnost, mnogi pacijenti pokazuju povišene vrijednosti iznad normalnog raspona, s vrijednostima u rasponu od 112 do 240 mg/dL (6,2-13,3 mmol/L) 13).

Bubrežni prag za glukozu također može biti povišen u osoba s dijabetesom, što pridonosi pogoršanju hiperglikemije 14) . Povećana tubularna reapsorpcija može biti posljedica povećanja ekspresije ili aktivnosti prijenosnika glukoze (GLUT), pri čemu je pojačana regulacija SGLT2 ili GLUT2 mogući mehanizmi za povećanje reapsorpcije glukoze. U jednoj studiji, proksimalne tubularne stanice izolirane su iz urina pacijenata s dijabetesom mellitusom tipa 2 i zdravih kontrolnih skupina 15). U okruženju hiperglikemijske kulture, razine mRNA SGLT2 i GLUT2 i transport glukoze bili su značajno viši u skupini s dijabetesom mellitusom tipa 2 u odnosu na kontrolnu skupinu. Modeli dijabetesa glodavaca dali su slične rezultate, izvještavajući da je ekspresija bubrežnih SGLT2, GLUT2 i SGLT1 značajno povećana u usporedbi s normalnim kontrolama 16).

Povećanje tubularne reapsorpcije u osoba s dijabetesom mellitusom tipa 2 dovodi do povećanja protoka glukoze u krv, što rezultira pogoršanjem hiperglikemije 17). Na temelju zapažanja da je srednji bubrežni prag za glukozu približno 40 mg/dL (2,2 mmol/L) viši u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 18) od uobičajenih vrijednosti od 180 do 200 mg/dL (10-11 mmol/L) ) u zdravih osoba 19) i korištenjem srednjeg GFR od 100 mL/min, izračuni sugeriraju da povišeni bubrežni prag za glukozu dovodi do prosječno približno 50 do 70 mg/min dodatne glukoze koja se ponovno apsorbira u cirkulaciju kada je glukoza u plazmi iznad bubrežni prag za glukozu, u odnosu na reapsorpciju glukoze ako bubrežni prag za glukozu nije povećan. Za usporedbu, procjenjuje se da povišena proizvodnja glukoze u jetri doprinosi približno 24 mg/min dodatne glukoze u bolesnika od 100 kg s dijabetesom mellitusom tipa 2 (uz pretpostavku povećanja od 12% u odnosu na početnu vrijednost od 2 mg/kg/min) 20) . Dakle, i bubrezi i jetra značajno doprinose hiperglikemiji uočenoj u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2. Međutim, treba napomenuti da dodatna reapsorpcija glukoze u bubrezima može biti znatno niža u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, budući da će njihov GFR biti niži od 100 mL/min.

Slika 1. Bubrežni prag za glukozu

fusnota: Rukovanje bubrežnom glukozom. Brzine protoka (filtracija, reapsorpcija i izlučivanje) izračunate su korištenjem brzine glomerularne filtracije od 120 mL/min na 1,73 m² i bubrežnog praga od 180 mg/dL (10 mmol/L). Kako se povećavaju koncentracije glukoze u plazmi i brzine filtracije glukoze, reapsorpcija raste linearno do svog maksimuma (TmG) pri raširenom pragu glukoze u plazmi (tradicionalno 180 mg/dL), nakon čega izlučivanje linearno počinje rasti.

Slika 2.Bubrežni prag za glukozu

fusnota: Linearni odnos između izlučivanja glukoze u urinu (UGE) i koncentracije glukoze u plazmi u zdravih osoba i bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 (T2DM). Stvarni odnos između koncentracije glukoze u plazmi i izlučivanja glukoze u urinu (UGE) sadrži nešto raspršivanja u području blizu bubrežnog praga za glukozu (RTG) 21) ovdje je prikazan idealizirani odnos.

Inhibicija SGLT2 se pojavila kao fokus za razvoj novih tretmana za pacijente s dijabetesom mellitusom tipa 2 22). Ove terapije smanjuju koncentraciju glukoze u krvi snižavanjem bubrežnog praga za glukozu i induciranjem glukozurije na način neovisan o inzulinu 23) . Dva inhibitora SGLT2, kanagliflozin i dapagliflozin, trenutno su odobreni za primjenu u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 u više od 30 zemalja diljem svijeta, uključujući Sjedinjene Države i Europsku uniju, a drugi lijekovi su trenutno u kliničkom razvoju 24).

Kanagliflozin je oralno aktivni inhibitor SGLT2 koji snižava povišene koncentracije glukoze u plazmi smanjujući reapsorpciju filtrirane glukoze u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 25). Afinitet kanagliflozina za SGLT2 je približno 150 puta veći od njegovog afiniteta za SGLT1 26). Pokazalo se da liječenje kanagliflozinom smanjuje 24-satni srednji bubrežni prag za glukozein na način ovisan o dozi, uz maksimalnu supresiju jednom dnevno i 10 mg doza do približno 60 mg/dL (3,3 mmol/L) u zdravih osoba 27) i do približno 70 do 90 mg/dL (3,9–5,0 mmol/L) u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 28). Analiza podataka iz četiri farmakodinamičke studije faze 1 kanagliflozina pokazala je da je bubrežni prag glukoze u dosljednoj korelaciji s 24-satnom srednjom koncentracijom glukoze u plazmi u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 29). Pokazalo se da doza od 300 mg kanagliflozina osigurava veće smanjenje ekskurzije glukoze u plazmi nakon obroka u odnosu na dozu od 100 mg 30). Ovaj učinak može biti dijelom posljedica lokalne inhibicije crijevnog SGLT1 (važnog crijevnog GLUT-a) povezanog s prolaznim visokim koncentracijama kanagliflozina u crijevnom lumenu prije apsorpcije lijeka (kanagliflozin je inhibitor niske potentnosti SGLT1) 31). Međutim, sistemske razine kanagliflozina od 300 mg nisu značajno inhibirali SGLT1 i studije nisu pokazale malapsorpciju glukoze s kanagliflozinom 32).

Kao monoterapija ili kao dodatna terapija postojećim oralnim antidijabeticima, pokazalo se da kanagliflozin značajno smanjuje HbA1c i glukozu u plazmi natašte u usporedbi s placebom 33). Povećano izlučivanje glukoze u urinu s inhibicijom SGLT2 također se prevodi u osmotsku diurezu, pri čemu diuretski učinak dovodi do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka u usporedbi s placebom. Povećanje izlučivanja glukoze u mokraći također rezultira neto gubitkom kalorija i, prema tome, kontinuiranim smanjenjem tjelesne težine, kao što je pokazano u kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 2 godine provedena na bolesnicima s dijabetesom mellitusom tipa 2 34).

Dapagliflozin je oralno aktivni inhibitor SGLT2 sa selektivnošću za SGLT2 koja je više od 1400 puta veća u odnosu na SGLT1 35). Pokazalo se da liječenje dapagliflozinom snižava bubrežni prag za glukozu i inducira izlučivanje glukoze u mokraći, što rezultira značajno smanjenom koncentracijom glukoze u plazmi u zdravih osoba 36) i u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 37). U randomiziranim, placebom i aktivno kontroliranim ispitivanjima, dapagliflozin je pružio statistički značajna poboljšanja u pogledu HbA1c i glukoze u plazmi natašte.


Fusnote

Elektronički dodatni materijal dostupan je online na https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.4971059.

Reference

Benichou G, Akiyama Y, Roughan J, Iwamoto Y, Tocco G

. 2004 Mehanizmi alorekognicije . U Imunobiologija transplantacije organa (ur

), str. 107-137. Boston, MA: Springer. Google Scholar

. 1964. Genetska evolucija društvenog ponašanja. J. Theor. Biol. 7, 1-16 (prikaz, stručni). (doi:10.1016/0022-5193(64)90038-4) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1983. Prepoznavanje srodnika kod životinja: prevalencija nepotizma među životinjama postavlja osnovna pitanja o tome kako i zašto razlikuju srodnike od nepovezanih pojedinaca. Am. Sci. 71, 46-55 (prikaz, stručni). ISI, Google Scholar

. 1998. Evolucija izbora partnera i potencijal za sukob između vrsta i prepoznavanje kvalitete partnera. Proc. R. Soc. London. B 265, 1743-1748. (doi:10.1098/rspb.1998.0497) Veza, ISI, Google Scholar

. 2003 Upotreba višestrukih znakova u izboru partnera. Biol. vlč. 78, 575-595 (prikaz, stručni). (doi:10.1017/S1464793103006158) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Phelps SM, Rand AS, Ryan MJ

. 2006. Kognitivni okvir za izbor partnera i prepoznavanje vrste. Am. Nat. 167, 28-42 (prikaz, stručni). (doi:10.1086/498538) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1989. Evolucija specifičnih pragova prihvaćanja. Am. Nat. 133, 407-435 (prikaz, stručni). (doi:10.1086/284926) Crossref, ISI, Google Scholar

. 1998. Zavjerenički šapat i upadljivi prikazi: igre detekcije signala . Evolucija 52, 1554-1563 (prikaz, stručni). (doi:10.1111/j.1558-5646.1998.tb02236.x) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Trimmer P, Ehlman S, McNamara J, Sih A

. 2017 Pogrešni signali teorije detekcije . Proc. R. Soc. B 284, 20171852. (doi:10.1098/rspb.2017.1852) Veza, ISI, Google Scholar

Peterson W, Birdsall T, Fox W

. 1954. Teorija detektivnosti signala. IEEE Trans. Inf. Teorija 4, 171-212 (prikaz, stručni). (doi:10.1109/TIT.1954.1057460) Google Scholar

. 2004. Ontogenetski pomaci u pragovima fuzije-odbacivanja u kolonijalnom morskom hidrozoanu, Hydractinia symbiolongicarpus . Ponašanje. Ecol. Sociobiol. 57, 40-49 (prikaz, stručni). (doi:10.1007/s00265-004-0831-4) Crossref, ISI, Google Scholar

Mermoz ME, Haupt C, Fernández GJ

. 2016 Smeđe-žute močvarne ptice smanjuju svoj prag prihvaćanja jaja parazita mimetičkog legla u prisutnosti ne-mimetičkih jaja. J. Ethol. 34, 65-71 (prikaz, stručni). (doi:10.1007/s10164-015-0447-3) Crossref, ISI, Google Scholar

Downs SG, Ratnieks FLW, Badcock NS, Mynott A

. 2001. Čuvari pčela ne koriste mirise dobivene iz hrane da bi prepoznali parove koji nisu u gnijezdu: test hipoteze o konvergenciji mirisa. Ponašanje. Ecol. 12, 47-50 (prikaz, stručni). (doi:10.1093/oxfordjournals.beheco.a000377) Crossref, ISI, Google Scholar

Rios-Cardenas O, Darrah A, Morris MR

. 2010. Ženska mimikrija i pojačana spolno odabrana osobina: što je potrebno da se prevari muškarac? Ponašanje 147, 1443-1460 (prikaz, stručni). (doi:10.1163/000579510X519693) Crossref, ISI, Google Scholar

Kapranas A, Maher AMD, Griffin CT

. 2016. Veća srodnost ublažava smrtnost nematoda smrtonosnim borbama s mužjacima. J. Evol. Biol. 29, 344-351 (prikaz, stručni). (doi:10.1111/jeb.12786) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2010. Obilje visokog modela može dopustiti postupnu evoluciju Batesove mimikrije: eksperimentalni test. Proc. R. Soc. B 277, 1041-1048 (prikaz, stručni). (doi:10.1098/rspb.2009.2000) Veza, ISI, Google Scholar

. 2012. Zavaravanje stručnjaka: točna vokalna mimikrija u pjesmi vrhunske lire, Menura novaehollandiae . Anim. Ponašanje. 83, 1401-1410 (prikaz, stručni). (doi:10.1016/j.anbehav.2012.03.009) Crossref, ISI, Google Scholar

Jones SM, van Zweden JS, Grüter C, Menezes C, Alves DA, Nunes-Silva P, Czaczkes T, Imperatriz-Fonseca VL, Ratnieks FLW

. 2012. Uloga voska i smole u sustavu prepoznavanja srodnika pčele bez uboda, Tetragonisca angustula . Ponašanje. Ecol. Sociobiol. 66, 1-12 (prikaz, stručni). (doi:10.1007/s00265-011-1246-7) Crossref, ISI, Google Scholar

Murata N, Tsuji K, Kikuchi T

. 2017. Društvena struktura i diskriminacija srodnika u dvije vrste Brachyponera mravi rasprostranjeni u Japanu . Entomol. Sci. 20, 86-95 (prikaz, stručni). (doi:10.1111/ens.12232) Crossref, ISI, Google Scholar

. 2005. Smanjen rast, ali ne i preživljavanje pilića s promijenjenim obrascima zjapanja: implikacije za evoluciju sličnosti gnijezda kod parazitske zebe. Anim. Ponašanje. 70, 839-848 (prikaz, stručni). (doi:10.1016/j.anbehav.2005.01.007) Crossref, ISI, Google Scholar

. 2003. Društveni paraziti osa utječu na sposobnost prepoznavanja srodnika svojih domaćina (Polistes atrimandibularis i P. biglumis, Hymenoptera, Vespidae) . kukac. Soc. 50, 82-87 (prikaz, stručni). (doi:10.1007/s000400300013) Crossref, ISI, Google Scholar

. 2020. Evolucijski stabilna ulaganja u sustave prepoznavanja objašnjavaju obrasce neuspjeha i uspjeha diskriminacije. Phil. Trans. R. Soc. B 375, 20190465. (doi:10.1098/rstb.2019.0465) Veza, Google Scholar

Hanley D, Lopez AV, Fiorini VD, Grim T

. 2019. Varijacije u znakovima višekomponentnog prepoznavanja mijenjaju odluke o odbijanju jaja: test hipoteze o optimalnom pragu prihvaćanja. Phil. Trans. R. Soc. B 374, 20180195. (doi:10.1098/rstb.2018.0195) Veza, ISI, Google Scholar


Sadržaj

Kako biološki objekti komuniciraju, grade strukture, donose mjere i odluke, traže hranu, odnosno rade sve što je potrebno za opstanak? Osmišljena za naprednu preddiplomsku publiku, ova knjiga koristi matematiku kako bi započela pričanje te priče. Nadovezuje se na pozadinu u multivarijabilnom računu, običnim diferencijalnim jednadžbama i osnovnim stohastičkim procesima i koristi parcijalne diferencijalne jednadžbe kao okvir unutar kojeg se istražuju ova pitanja.

Priručnik rješenja za nastavnike za ovaj naslov dostupan je u elektroničkom obliku onim nastavnicima koji su usvojili udžbenik za korištenje u učionici. Molimo pošaljite e-mail na [email protected] za više informacija.

Ova knjiga govori o životnim procesima koji se mijenjaju u vremenu i prostoru. Potaknute znanstvenim istraživanjem, metode iz parcijalnih diferencijalnih jednadžbi, stohastičkih procesa, dinamičkih sustava i numeričkih metoda donose se na temu, a njihovo se izlaganje čini bez napora u potrazi za dubljim biološkim razumijevanjem. S temama koje se kreću od populacija smrekovih pupoljaka do dinamike kalcija i od uzoraka tigrastog grma do kolektivnog ponašanja, ovo je obavezno štivo za svakoga tko se ozbiljno bavi modernom matematičkom biologijom.

&mdash Mark Lewis, Sveučilište Alberta

Prof. Keener jedan je od velikih umova u matematičkoj biologiji koji je tijekom godina obučavao generacije vrsnih znanstvenika i matematičara.

&mdash Leah Edelstein-Keshet, Sveučilište Britanske Kolumbije

Ovo je fantastična knjiga za nas koji predajemo matematičko modeliranje prostorno-vremenskih pojava u biologiji, kao i za sve one koji žele krenuti u polje. Vodi čitatelja kako se treba uhvatiti u koštac s umijećem modeliranja i, na vrlo sustavan i prirodan način, uvodi mnoge potrebne matematičke i računske pristupe, neprimjetno ih integrirajući s biologijom. Užitak je čitati.


Fombonne, E. Epidemiologija autističnog poremećaja i drugih pervazivnih razvojnih poremećaja. J. Clin. Psihijatrija 66 (Suppl. 10), 3–8 (2005).

Blomquist, H.K. i sur. Učestalost sindroma fragilne X kod infantilnog autizma. Švedska multicentrična studija. Clin. Genet. 27, 113–117 (1985).

Jacquemont, M. L. i sur. Komparativna genomska hibridizacija temeljena na nizu identificira visoku učestalost kriptičnih kromosomskih preuređivanja u bolesnika sa sindromskim poremećajima iz spektra autizma. J. Med. Genet. 43, 843–849 (2006). Brojni de novo brisanja koja su navedena u ovom radu dobila su relativno malo pažnje, ali su vjerojatno važna u ASD-ovima. Ovi podaci također pokazuju da su rijetki de novo mutacije će se vjerojatno pojaviti na posebno visokim frekvencijama u sindromskim populacijama.

Sebat, J. i sur. Snažna udruga od de novo mutacije broja kopija s autizmom. Znanost 316, 445–449 (2007). Osim identificiranja važnog CNV-a koji će se vjerojatno pokazati važnim za naše razumijevanje ASD-a, ova studija naglašava značajnu razliku u učestalosti de novo varijante između simplex i multiplex obitelji, što povećava mogućnost da su različiti mehanizmi uključeni u svaku od njih.

Szatmari, P. i sur. Mapiranje lokusa rizika od autizma korištenjem genetskog povezivanja i kromosomskih preuređivanja. Priroda Genet. 39, 319–328 (2007). Ovaj rad - najveća studija povezanosti ASD-a objavljena do sada - identificira niz novih lokusa koji zaslužuju dodatnu pozornost. Nedostatak preklapanja s prethodno objavljenim studijama naglašava važnost genetske i fenotipske heterogenosti u ASD-ima.

Zoghbi, H. Y. Postnatalni neurorazvojni poremećaji: susret u sinapsi? Znanost 302, 826–830 (2003).

Geschwind, D. H. & Levitt, P. Poremećaji iz autističnog spektra: sindromi poremećaja u razvoju. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 103–111 (2007).

Jorde, L. B. i sur. Kompleksna analiza segregacije autizma. Am. J. Hum. Genet. 49, 932–938 (1991).

Bolton, P. i sur. Studija obiteljske povijesti autizma u kontroli slučaja. J. Dječji psiholog. Psihijatrija 35, 877–900 (1994).

Bishop, D. V. i sur. Korištenje samoprocjene za identifikaciju širokog fenotipa kod roditelja djece s poremećajima autističnog spektra: studija koja koristi kvocijent autističnog spektra. J. Dječji psiholog. Psihijatrija 45, 1431–1436 (2004).

Bailey, A. i sur. Autizam kao izrazito genetski poremećaj: dokazi iz britanske studije blizanaca. Psihol. Med. 25, 63–77 (1995).

Steffenburg, S. i sur. Dvostruka studija autizma u Danskoj, Finskoj, Islandu, Norveškoj i Švedskoj. J. Dječji psiholog. Psihijatrija 30, 405–416 (1989).

Ronald, A. i sur. Genetska heterogenost između tri komponente spektra autizma: studija blizanaca. J. Am. Akad. Dijete Adolesc. Psihijatrija 45, 691–699 (2006).

Alarcon, M., Cantor, R. M., Liu, J., Gilliam, T. C. & amp Geschwind, D. H. Dokazi za lokus jezične kvantitativne osobine na kromosomu 7q u obiteljima s multipleksnim autizmom. Am. J. Hum. Genet. 70, 60–71 (2002). Ova prva QTL studija kod autizma važna je zbog identifikacije jezika QTL na kromosomu 7q. Naknadni rad ove skupine pokazuje da se ovaj učinak, barem djelomično, može pripisati varijacijama u CNTNAP2.

Schellenberg, G. D. i sur. Dokazi za višestruke lokuse iz skeniranja genoma autizma. Mol. Psihijatrija 11, 1049–1060 (2006).

Chen, G. K., Kono, N., Geschwind, D. H. & amp Cantor, R. M. Kvantitativna analiza lokusa osobina neverbalne komunikacije u poremećaju spektra autizma. Mol. Psihijatrija 11, 214–220 (2006). Varijacije u više kvantitativnih fenotipova vjerojatno će biti temelj rizika ASD-a. Ovi podaci sugeriraju da ključni lokusi pridonose neverbalnim aspektima komunikacije u bolesnika i ističu nasljednu fenotipsku mjeru koja bi se mogla pokazati važnima za karakterizaciju ASD-a.

Constantino, J. N. i sur. Faktorska struktura autističnih osobina. J. Dječji psiholog. Psihijatrija 45, 719–726 (2004).

Zhao, X. i sur. Jedinstvena genetska teorija za sporadični i nasljedni autizam. Proc. Natl akad. Sci. SAD 104, 12831–12836 (2007). Ovaj rad dovodi u pitanje ideju da su ASD-ovi rezultat interakcije između više alela rizika. Modeliranje podataka daje uvjerljiv argument za ideju da je značajan dio slučajeva ASD-a rezultat dominantnog djelovanja de novo mutacije.

Vorstman, J. A. i sur. Identifikacija novih regija kandidata za autizam kroz analizu prijavljenih citogenetskih abnormalnosti povezanih s autizmom. Mol. Psihijatrija 11, 18–28 (2006).

Marshall, C. R. i sur. Strukturne varijacije kromosoma u poremećaju autističnog spektra. Am. J. Hum. Genet. 82, 477–488 (2008).

Durand, C.M. i sur. Mutacije u genu koji kodira sinaptički protein skele SHANK3 povezane su s poremećajima iz spektra autizma. Priroda Genet. 39, 25–27 (2007).

Moessner, R. i sur. Doprinos mutacija SHANK3 poremećaju autističnog spektra. Am. J. Hum. Genet. 81, 1289–1297 (2007).

Wassink, T.H. i sur. Procjena gena kromosoma 2q37.3 CENTG2 kao gen za sklonost autizmu. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 136, 36–44 (2005).

Splawski, I. i sur. Disfunkcija kalcijevih kanala Ca(V)1.2 uzrokuje multisistemski poremećaj uključujući aritmiju i autizam. stanica 119, 19–31 (2004).

Samaco, R. C., Hogart, A. & LaSalle, J. M. Epigenetsko preklapanje u neurorazvojnim poremećajima spektra autizma: nedostatak MECP2 uzrokuje smanjenu ekspresiju UBE3A i GABRB3. Pjevušiti. Mol. Genet. 14, 483–492 (2005).

Watson, P. i sur. Fenotip Angelmanovog sindroma povezan s mutacijama u MECP2, gen koji kodira metil CpG vezni protein. J. Med. Genet. 38, 224–228 (2001). Ovaj rad naglašava činjenicu da će molekularna klasifikacija pacijenata, kao što je slučaj s drugim poremećajima, biti važna u našem razumijevanju odnosa između podtipova ASD-a i u identificiranju zajedničkih veza među njima.

Nishimura, Y. i sur. Profiliranje ekspresije limfoblastoidnih staničnih linija u cijelom genomu razlikuje različite oblike autizma i otkriva zajedničke putove. Pjevušiti. Mol. Genet. 16, 1682–1698 (2007).

Jamain, S. i sur. Mutacije X-vezanih gena koji kodiraju neuroligine NLGN3 i NLGN4 povezane su s autizmom. Priroda Genet. 34, 27–29 (2003). Ovaj rad pruža prve dokaze za važnu uzročnu ulogu neuroliginskih gena u ASD-ima.

Yan, J. i sur. Analiza gena neuroligina 3 i 4 kod autizma i drugih neuropsihijatrijskih bolesnika. Mol. Psihijatrija 10, 329–332 (2005).

Comoletti, D. i sur. Mutacija Arg451Cys-neuroligin-3 povezana s autizmom otkriva defekt u obradi proteina. J. Neurosci. 24, 4889–4893 (2004).

Tabuchi, K. i sur. Mutacija neuroligin-3 povezana s autizmom povećava inhibitorni sinaptički prijenos kod miševa. Znanost 318, 71–76 (2007).

Meyer, G., Varoqueaux, F., Neeb, A., Oschlies, M. & Brose, N. Složenost interakcija posredovanih PDZ domenom na glutamatergijskim sinapsama: studija slučaja o neuroliginu. Neuropharmakologija 47, 724–733 (2004).

Boucard, A. A., Chubykin, A. A., Comoletti, D., Taylor, P. & amp Sudhof, T. C. Šifra spajanja za trans-sinaptičku staničnu adheziju posredovanu vezanjem neuroligina 1 na alfa- i beta-neureksine. Neuron 48, 229–236 (2005).

Feng, J. i sur. Visoka učestalost strukturnih varijanti signalnog peptida neureksina 1 beta u bolesnika s autizmom. Neurosci. Lett. 409, 10–13 (2006).

Weiss, L.A. i sur. Povezanost između mikrodelecije i mikroduplikacije na 16p11.2 i autizma. N. Engl. J. Med. 358, 667–675 (2008).

Poliak, S. i sur. Caspr2, novi član superfamilije neureksina, lokaliziran je na jukstaparanodama mijeliniziranih aksona i povezan je s K+ kanalima. Neuron 24, 1037–1047 (1999).

Strauss, K. A. i sur. Recesivna simptomatska fokalna epilepsija i mutantni kontaktin povezan s proteinom 2. N. Engl. J. Med. 354, 1370–1377 (2006).

Bakkaloglu, B. i sur. Molekularna citogenetska analiza i ponovno sekvenciranje proteina 2 povezanog s kontaktinom u poremećajima iz spektra autizma. Am. J. Hum. Genet. 82, 165–173 (2008).

Arking, D.E. i sur. Uobičajena genetska varijanta u članu superobitelji neureksina CNTNAP2 povećava obiteljski rizik od autizma. Am. J. Hum. Genet. 82, 160–164 (2008).

Alarcon, M. i sur. Analize povezivanja, povezanosti i ekspresije gena identificiraju CNTNAP2 kao gen za osjetljivost na autizam. Am. J. Hum. Genet. 82, 150–159 (2008).

Abrahams, B.S. i sur.Analiza uzorka ljudske perisilvijske moždane kore u cijelom genomu. Proc. Natl akad. Sci. SAD 104, 17849–17854 (2007).

Sebat, J. i sur. Polimorfizam velikog broja kopija u ljudskom genomu. Znanost 305, 525–528 (2004).

Losh, M., Childress, D., Lam, K. & Piven, J. Definiranje ključnih značajki širokog fenotipa autizma: usporedba među roditeljima obitelji s višestrukim i jednostrukim autizmom. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 25. srpnja 2007. (doi: 10.1002/ajmg.b.30612).

Kumar, R.A. i sur. Ponavljajuće mikrodelecije 16p11.2 kod autizma. Pjevušiti. Mol. Genet. 17, 628–638 (2007). Zajedno s referencama 20 i 35, ovaj rad naglašava važnu ulogu gena na 16p11 lokusu u značajnom udjelu slučajeva ASD-a.

Sadakata, T. i sur. Fenotipovi slični autistima u Cadps2-nokautirajući miševi i aberantno spajanje CADPS2 u autističnih pacijenata. J. Clin. Investirati. 117, 931–943 (2007).

Belloso, J. M. i sur. Poremećaj gena CNTNAP2 u obitelji t(715) translokacija bez simptoma Gilles de la Tourette sindroma. Eur. J. Hum. Genet. 15, 711–713 (2007).

Martin, C.L. i sur. Citogenetska i molekularna karakterizacija A2BP1/FOX1 kao gen kandidata za autizam. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 144, 869–876 (2007).

Laumonnier, F. i sur. X-vezana mentalna retardacija i autizam povezani su s mutacijom u NLGN4 gen, član obitelji neuroligina. Am. J. Hum. Genet. 74, 552–557 (2004).

Freitag, C. M. Genetika autističnih poremećaja i njezina klinička važnost: pregled literature. Mol. Psihijatrija 12, 2–22 (2007).

Badner, J. A. & amp Gershon, E. S. Regionalna meta-analiza objavljenih podataka podržava povezanost autizma s markerima na kromosomu 7. Mol. Psihijatrija 7, 56–66 (2002).

Cantor, R.M. i sur. Replikacija povezanosti autizma: vrh finog mapiranja na 17q21. Am. J. Hum. Genet. 76, 1050–1056 (2005).

Trikalinos, T.A. i sur. Meta-analiza pretraživanja genoma temeljena na heterogenosti za poremećaje spektra autizma. Mol. Psihijatrija 11, 29–36 (2006).

Geschwind, D.H. i sur. Razmjena genetskih resursa za autizam: izvor za proučavanje autizma i povezanih neuropsihijatrijskih stanja. Am. J. Hum. Genet. 69, 463–466 (2001).

Stone, J. L. i sur. Dokazi za spolno specifične alele rizika u poremećaju iz autističnog spektra. Am. J. Hum. Genet. 75, 1117–1123 (2004). Osim jasne identifikacije lokusa rizika 17q, ovaj rad naglašava korisnost razmatranja obitelji sa samo oboljelim muškarcima odvojeno od obitelji s oboljelim muškarcima i ženama.

Molloy, C. A., Keddache, M. & amp Martin, L. J. Dokazi za povezanost na 21q i 7q u podskupu autizma karakteriziranog razvojnom regresijom. Mol. Psihijatrija 10, 741–746 (2005).

Lamb, J. A. i sur. Analiza IMGSAC lokusa osjetljivosti na autizam: dokazi za spolno ograničene učinke i specifične učinke na roditeljsko porijeklo. J. Med. Genet. 42, 132–137 (2005).

Buxbaum, J. D. i sur. Dokaz za gen osjetljivosti na autizam na kromosomu 2 i za genetsku heterogenost. Am. J. Hum. Genet. 68, 1514–1520 (2001).

Shao, Y. i sur. Fenotipska homogenost pruža povećanu potporu za povezivanje na kromosomu 2 u autističnom poremećaju. Am. J. Hum. Genet. 70, 1058–1061 (2002).

Buxbaum, J. D. i sur. Analiza povezanosti autizma u podskupini obitelji s opsesivno-kompulzivnim ponašanjem: dokazi za gen za osjetljivost na autizam na kromosomu 1 i daljnja podrška genima osjetljivosti na kromosomu 6 i 19. Mol. Psihijatrija 9, 144–150 (2004).

Abrahams, B. S. & Geschwind, D. H. in Enciklopedija genetike, genomike, proteomike i bioinformatike (ur. Dunn, M. J., Jorde, L. B., Little, P. F. R. & amp Subramaniam, S.) odjeljak 1.5, str. 1–12 (John Wiley & Sons, 2005.).

Constantino, J. N. & Todd, R. D. Autistične osobine u općoj populaciji: studija blizanaca. Arch. general psihijatrije 60, 524–530 (2003).

Hoekstra, R. A., Bartels, M., Verweij, C. J. & Boomsma, D. I. Nasljednost autističnih osobina u općoj populaciji. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 161, 372–377 (2007).

Kissebah, A.H. i sur. Lokusi kvantitativnih svojstava na kromosomima 3 i 17 utječu na fenotipove metaboličkog sindroma. Proc. Natl akad. Sci. SAD 97, 14478–14483 (2000).

Francks, C. i sur. LRRTM1 na kromosomu 2p12 majčinski je potisnut gen koji je očevo povezan s šakom i shizofrenijom. Mol. Psihijatrija (2007).

Fisher, S.E. i sur. Neovisna skeniranja u cijelom genomu identificiraju lokus kvantitativne osobine kromosoma 18 koji utječe na disleksiju. Priroda Genet. 30, 86–91 (2002).

Arya, R. i sur. Veza koncentracija lipoproteina-kolesterola visoke gustoće s lokusom na kromosomu 9p u meksičkih Amerikanaca. Priroda Genet. 30, 102–105 (2002).

Menzel, S. i sur. QTL koji utječe na proizvodnju F stanica preslikava se na gen koji kodira protein cinkovog prsta na kromosomu 2p15. Priroda Genet. 39, 1197–1199 (2007).

Alarcon, M., Yonan, A. L., Gilliam, T. C., Cantor, R. M. & Geschwind, D. H. Kvantitativno skeniranje genoma i analiza uređenih podskupova endofenotipova autizma podržavaju QTL-ove jezika. Mol. Psihijatrija 10, 747–757 (2005).

Duvall, J. A. i sur. Kvantitativna analiza lokusa osobina socijalne responzivnosti u obiteljima s multipleksnim autizmom. Am. J. Psihijatrija 164, 656–662 (2007).

Campbell, D. B. i sur. Genetska varijanta koja remeti MET transkripciju povezana je s autizmom. Proc. Natl akad. Sci. SAD 103, 16834–16839 (2006).

Ferland, R. J. i sur. Abnormalni razvoj malog mozga i aksonalna dekusacija zbog mutacija u AHI1 kod Joubertovog sindroma. Priroda Genet. 36, 1008–1013 (2004).

Stone, J. L., Merriman, B., Cantor, R. M., Geschwind, D. H. & Nelson, S. F. Studija asocijacije SNP visoke gustoće glavne regije povezivanja autizma na kromosomu 17. Pjevušiti. Mol. Genet. 16, 704–715 (2007).

Salinger, W. L., Ladrow, P. & amp Wheeler, C. Behavioralni fenotip miša mutantnog reelera: učinci doziranja gena RELN i socijalna izolacija. Ponašanje. Neurosci. 117, 1257–1275 (2003).

DeLorey, T. M., Sahbaie, P., Hashemi, E., Homanics, G. E. i Clark, J. D. Gabrb3 miševi s nedostatkom gena pokazuju poremećeno društveno i istraživačko ponašanje, deficit neselektivne pažnje i hipoplaziju cerebelarnih vermalnih lobula: potencijalni model poremećaja iz spektra autizma. Ponašanje. Brain Res. 187, 207–220 (2008).

Purcell, A. E., Jeon, O. H., Zimmerman, A. W., Blue, M. E. & amp Pevsner, J. Postmortemne abnormalnosti mozga glutamatnog neurotransmiterskog sustava u autizmu. Neurologija 57, 1618–1628 (2001).

Brown, V. i sur. Identifikacija mikromrežom moždanih mRNA povezanih s FMRP i promijenjenih translacijskih profila mRNA u sindromu krhkog X. stanica 107, 477–487 (2001).

Baron, C.A. i sur. Genomsko i funkcionalno profiliranje dupliciranih staničnih linija kromosoma 15 otkriva regulatorne promjene u procesima ubikvitin-proteasomskog puta povezanih s UBE3A. Pjevušiti. Mol. Genet. 15, 853–869 (2006).

Hu, V. W., Frank, B. C., Heine, S., Lee, N. H. & Quackenbush, J. Profiliranje ekspresije gena limfoblastoidnih staničnih linija iz monozigotnih blizanaca neskladnih u težini autizma otkriva diferencijalnu regulaciju neurološki relevantnih gena. BMC Genomika 7, 118 (2006).

Gregg, J. P. i sur. Promjene ekspresije gena kod djece s autizmom. Genomika 91, 22–29 (2007).

Bittel, D. C., Kibiryeva, N. & amp Butler, M. G. Analiza ekspresije gena na mikromrežu cijelog genoma u subjekata s fragilnim X sindromom. Genet. Med. 9, 464–472 (2007).

Bittel, D.C., Kibiryeva, N. & Butler, M.G. Ekspresija 4 gena između 1. i 2. prijelomnih točaka kromosoma 15 i ishoda ponašanja u Prader-Willijevom sindromu. Pedijatrija 118, e1276–e1283 (2006).

Myers, A.J. i sur. Istraživanje genetske ekspresije ljudskih kortikalnih gena. Priroda Genet. 39, 1494–1499 (2007).

Krauthammer, M., Kaufmann, C. A., Gilliam, T. C. & Rzhetsky, A. Molekularna triangulacija: premošćavanje veze i informacije o molekularnoj mreži za identifikaciju gena kandidata u Alzheimerovoj bolesti. Proc. Natl akad. Sci. SAD 101, 15148–15153 (2004).

Aerts, S. i sur. Određivanje prioriteta gena putem fuzije genomskih podataka. Biotechnol prirode. 24, 537–544 (2006).

Glasson, E.J. i sur. Perinatalni čimbenici i razvoj autizma: populacijska studija. Arch. general psihijatrije 61, 618–627 (2004).

Reichenberg, A. i sur. Napredovanje očinske dobi i autizam. Arch. general psihijatrije 63, 1026–1032 (2006).

Jiang, Y.H. i sur. Mješoviti epigenetski/genetski model za oligogeno nasljeđivanje autizma s ograničenom ulogom za UBE3A. Am. J. Med. Genet. A 131, 1–10 (2004).

Hogart, A., Nagarajan, R. P., Patzel, K. A., Yasui, D. H. & Lasalle, J. M. 15q11–13 GABAA receptorski geni su normalno bialelno izraženi u mozgu, ali su podložni epigenetskoj disregulaciji kod poremećaja spektra autizma. Pjevušiti. Mol. Genet. 16, 691–703 (2007). Ovi rezultati naglašavaju ideju da bi mehanizmi koji su u osnovi ASD-a mogli biti mnogo složeniji nego što se obično smatra uz promjene u apsolutnim razinama ekspresije gena, autori pokazuju da je relativna ekspresija roditeljskih GABAA alela promijenjena u ASD-ima, pokazujući ulogu za otisak.

Bear, M. F., Huber, K. M. & Warren, S. T. mGluR teorija krhke X mentalne retardacije. Trendovi Neurosci. 27, 370–377 (2004).

Dolen, G. i sur. Korekcija krhkog X sindroma u miševa. Neuron 56, 955–962 (2007).

Chugani, D. C. Serotonin u autizmu i dječjim epilepsijama. Ment. Usporiti. Dev. invalidnost. Rez. vlč. 10, 112–116 (2004).

Krey, J. F. & Dolmetsch, R. E. Molekularni mehanizmi autizma: moguća uloga Ca 2+ signalizacije. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 112–119 (2007).

Herbert, M. R. i sur. Asimetrije mozga kod autizma i razvojnog jezičnog poremećaja: ugniježđena analiza cijelog mozga. Mozak 128, 213–226 (2005).

Dapretto, M. i sur. Razumijevanje emocija kod drugih: zrcalna disfunkcija neurona u djece s poremećajima iz autističnog spektra. Priroda Neurosci. 9, 28–30 (2006).

Bailey, A. i sur. Kliničkopatološka studija autizma. Mozak 121, 889–905 (1998).

Courchesne, E., Carper, R. & amp Akshoomoff, N. Dokazi o prekomjernom rastu mozga u prvoj godini života kod autizma. JAMA 290, 337–344 (2003).

Mundy, P. Anotacija: neuralna osnova društvenih oštećenja kod autizma: uloga dorzalnog medijalno-frontalnog korteksa i prednjeg cingularnog sustava. J. Dječji psiholog. Psihijatrija 44, 793–809 (2003).

Tierney, E. i sur. Abnormalnosti metabolizma kolesterola u poremećajima iz spektra autizma. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr Genet. 141, 666–668 (2006).

Knickmeyer, R. C. & Baron-Cohen, S. Fetalni testosteron i spolne razlike u tipičnom društvenom razvoju i kod autizma. J. Child Neurol. 21, 825–845 (2006).

Vargas, D. L., Nascimbene, C., Krishnan, C., Zimmerman, A. W. & Pardo, C. A. Neuroglijalna aktivacija i neuroinflamacija u mozgu pacijenata s autizmom. Ann. Neurol. 57, 67–81 (2005).

Cook, E.H. Jr, et al. Autizam ili atipični autizam u proksimalnoj duplikaciji 15q s majke, ali ne i s očeve. Am. J. Hum. Genet. 60, 928–934 (1997).

Matsuura, T. i sur. De novo skraćene mutacije u genu E6-AP ubikvitin-protein ligaze (UBE3A) kod Angelmanovog sindroma. Priroda Genet. 15, 74–77 (1997).

Peters, S. U., Beaudet, A. L., Madduri, N. & Bacino, C. A. Autizam kod Angelmanovog sindroma: implikacije za istraživanje autizma. Clin. Genet. 66, 530–536 (2004).

Manning, M.A. i sur. Terminalni 22q delecijski sindrom: novopriznati uzrok govornih i jezičnih poteškoća u spektru autizma. Pedijatrija 114, 451–457 (2004).

Hatton, D.D. i sur. Autističko ponašanje u djece s fragilnim X sindromom: prevalencija, stabilnost i utjecaj FMRP-a. Am. J. Med. Genet. A. 140, 1804–1813 (2006).

Ozonoff, S., Williams, B. J., Gale, S. & Miller, J. N. Autizam i autistično ponašanje u Joubertovom sindromu. J. Child Neurol. 14, 636–641 (1999).

Potocki, L. i sur. Karakterizacija sindroma Potocki–Lupski (dup(17)(p11.2p11.2)) i ocrtavanje kritičnog intervala osjetljivog na dozu koji može prenijeti fenotip autizma. Am. J. Hum. Genet. 80, 633–649 (2007).

Tierney, E. i sur. Fenotip ponašanja u RSH/Smith–Lemli–Opitz sindromu. Am. J. Med. Genet. 98, 191–200 (2001).

Amir, R.E. i sur. Rettov sindrom je uzrokovan mutacijama u X-vezanom MECP2, koji kodira metil-CpG-vezujući protein 2. Priroda Genet. 23, 185–188 (1999).

Baker, P., Piven, J. & Sato, Y. Kompleks autizma i tuberozne skleroze: prevalencija i kliničke značajke. J. Autism Dev. Poremećaj. 28, 279–285 (1998).

Međunarodni konzorcij za molekularno genetičku studiju autizma. Potpuni pregled genoma za autizam s dokazima o povezanosti s regijom na kromosomu 7q. Pjevušiti. Mol. Genet. 7, 571–578 (1998).

Međunarodni konzorcij za molekularno genetičku studiju autizma. Ekran za autizam u cijelom genomu: jaki dokazi za povezanost s kromosomima 2q, 7q i 16p. Am. J. Hum. Genet. 69, 570–581 (2001).

Međunarodni konzorcij za molekularno genetičku studiju autizma. Daljnja karakterizacija lokusa osjetljivosti na autizam AUTS1 na kromosomu 7q. Pjevušiti. Mol. Genet. 10, 973–982 (2001).

Cook, E.H. Jr., et al. Povezivanje-neravnoteža mapiranje autističnog poremećaja, s 15q11-13 markerima. Am. J. Hum. Genet. 62, 1077–1083 (1998).

Buxbaum, J. D. i sur. Povezanost između a GABRB3 polimorfizam i autizam. Mol. Psihijatrija 7, 311–316 (2002).

Ylisaukko-Oja, T. i sur. Potražite lokuse autizma kombiniranom analizom razmjene genetskih resursa autizma i finskih obitelji. Ann. Neurol. 59, 145–155 (2006).

Persico, A.M. i sur. Aleli i haplotipovi Reelin gena kao faktor predispozicije za autistični poremećaj. Mol. Psihijatrija 6, 150–159 (2001).

Bonora, E. i sur. Analiza reelina kao gena kandidata za autizam. Mol. Psihijatrija 8, 885–892 (2003).

Skaar, D.A. i sur. Analiza RELN gen kao genetski faktor rizika za autizam. Mol. Psihijatrija 10, 563–571 (2005).

Serajee, F. J., Zhong, H. & amp Mahbubul Huq, A. H. Povezanost polimorfizama reelin gena s autizmom. Genomika 87, 75–83 (2006).

Li, H. i sur. Analiza povezanosti gena RELN i GRM8 s poremećajem autističnog spektra u populaciji kineskih Han. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 147, 194–200 (2007).

Kilpinen, H. i sur. Udruga od DISC1 s autizmom i Aspergerovim sindromom. Mol. Psihijatrija 13, 187–196 (2007).

Campbell, D. B. i sur. Poremećaj MET signalizacije kore mozga u poremećaju iz spektra autizma. Ann. Neurol. 62, 243–250 (2007).

Ramoz, N. i sur. Veza i povezanost mitohondrijalnog aspartat/glutamatnog nosača gena SLC25A12 s autizmom. Am. J. Psihijatrija 161, 662–669 (2004).

Silverman, J. M. i sur. Rutine i rituali povezani s autizmom povezani s polimorfizmom mitohondrijalnog aspartat/glutamatnog nosača SLC25A12. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 147, 408–410 (2007).

Segurado, R. i sur. Potvrda povezanosti autizma i mitohondrijalnog aspartata/glutamatnog nosača SLC25A12 gen na kromosomu 2q31. Am. J. Psihijatrija 162, 2182–2184 (2005).

Wu, S. i sur. Pozitivna povezanost gena receptora za oksitocin (OXTR) s autizmom u kineskoj populaciji Han. Biol. Psihijatrija 58, 74–77 (2005).

Lerer, E. i sur. Povezanost između receptora oksitocina (OXTR) gen i autizam: odnos prema Vinelandovim skalama adaptivnog ponašanja i spoznaji. Mol. Psihijatrija 25. rujna 2007. (doi: 10.1038/sj.mp.4002087).

Gharani, N., Benayed, R., Mancuso, V., Brzustowicz, L.M. & Millonig, J.H. Association of the homeobox transkripcijski faktor, UGRAVLJENO 2, 3, s poremećajem iz autističnog spektra. Mol. Psihijatrija 9, 474–484 (2004).

Benayed, R. i sur. Podrška genu za homeobox transkripcijski faktor UGRAVLJENO 2 kao lokus osjetljivosti poremećaja iz spektra autizma. Am. J. Hum. Genet. 77, 851–868 (2005).

Kim, S. J. i sur. Mapiranje neravnoteže prijenosa na području gena za prijenos serotonina (SLC6A4) kod autističnog poremećaja. Mol. Psihijatrija 7, 278–288 (2002).

Devlin, B. i sur. Autizam i transporter serotonina: dugo i kratko. Mol. Psihijatrija 10, 1110–1116 (2005).

Wassink, T.H. i sur. Prekomjerni rast sive tvari u kortikalnom dijelu mozga i funkcionalna varijacija gena za prijenos serotonina u autizmu. Arch. general psihijatrije 64, 709–717 (2007).

Sutcliffe, J. S. i sur. Alelna heterogenost na lokusu transportera serotonina (SLC6A4) daje osjetljivost na autizam i kruto-kompulzivno ponašanje. Am. J. Hum. Genet. 77, 265–279 (2005).

Yonan, A.L. i sur. Genomski pregled 345 obitelji za lokuse osjetljivosti na autizam. Am. J. Hum. Genet. 73, 886–897 (2003).

Weiss, L.A. i sur. Varijacija u ITGB3 povezan je s razinom serotonina u cijeloj krvi i sklonošću autizmu. Eur. J. Hum. Genet. 14, 923–931 (2006).

Coutinho, A.M. i sur. Dokazi za epistazu između SLC6A4 i ITGB3 u etiologiji autizma i u određivanju razine serotonina u trombocitima. Pjevušiti. Genet. 121, 243–256 (2007).

Auranen, M. i sur. Genomski pregled za poremećaje iz spektra autizma: dokaz za glavni lokus osjetljivosti na kromosomu 3q25-27 Am. J. Hum. Genet. 71, 777–790 (2002).

Coon, H. i sur. Dokaz za povezanost na kromosomu 3q25-27 u velikom proširenom rodovniku autizma. Pjevušiti. Ovdje. 60, 220–226 (2005).

Liu, J. i sur. Genomski ekran za lokuse osjetljivosti na autizam. Am. J. Hum. Genet. 69, 327–340 (2001).

Butler, M. G. i sur. Podskup osoba s poremećajima iz autističnog spektra i ekstremnom makrocefalijom povezanom s mutacijama gena za supresor tumora PTEN zametne linije. J. Med. Genet. 42, 318–321 (2005).

Bonaglia, M.C. i sur. Poremećaj gena ProSAP2 u t(1222)(q24.1q13.3) povezan je sa sindromom delecije 22q13.3. Am. J. Hum. Genet. 69, 261–268 (2001).

Wilson, H.L. i sur. Molekularna karakterizacija sindroma delecije 22q13 podržava ulogu haploinsuficijencije SHANK3/PROSAP2 kod glavnih neuroloških simptoma. J. Med. Genet. 40, 575–584 (2003).

Jamain, S. i sur. Veza i povezanost gena glutamatnog receptora 6 s autizmom. Mol. Psihijatrija 7, 302–310 (2002).

Shuang, M. i sur. Obiteljska studija povezanosti autizma i gena glutamatnog receptora 6 u kineskim Han triosima. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 131, 48–50 (2004).

Kim, S. A., Kim, J. H., Park, M., Cho, I. H. & amp Yoo, H. J. Obiteljska studija povezanosti između GRIK2 polimorfizama i poremećaja autističnog spektra u korejskim trijima. Neurosci. Rez. 58, 332–335 (2007).

Yirmiya, N. i sur. Povezanost između receptora arginin vazopresina 1a (AVPR1a) gen i autizam u obiteljskoj studiji: posredovanje vještinama socijalizacije. Mol. Psihijatrija 11, 488–494 (2006).

Bailey, D. B. Jr, et al. Autističko ponašanje kod mladih dječaka s fragilnim X sindromom. J. Autizam Dev. Poremećaj. 28, 499–508 (1998).

Ma, D. Q. i sur. Seciranje lokusne heterogenosti autizma: značajna veza s kromosomom 12q14. Mol. Psihijatrija 12, 376–384 (2007).

Ylisaukko-oja, T. i sur. Skeniranje cijelog genoma za lokuse Aspergerovog sindroma. Mol. Psihijatrija 9, 161–168 (2004).

Wang, L. i sur. Udruga ZAGRILJENIH 2 (EN2) gen s autizmom u populaciji kineskih Han. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 19. listopada 2007. (doi: 10.1002/ajmg.b.30623).

Brune, C.W. i sur. Heterogena povezanost između engrailed-2 i autizma u CPEA mreži. Am. J. Med. Genet. B Neuropsihijatr. Genet. 19. listopada 2007. (doi: 10.1002/ajmg.b.30585).


Dodatne informacije

Prilozi autora

IW je dizajnirao, obučio i testirao prediktore karte kontakata i udaljenosti. DB je dizajnirao rekonstruktor C αprati i izvodi pokuse rekonstrukcije. AJMM je pomogao u definiranju problema, dizajnu skupa i CASP7 analizi. CM je izradio setove za obuku i testiranje, te cjevovod za detekciju homologije i analizirao dio rezultata. AV i GP dali su dizajnerske i eksperimentalne ideje za sve faze. GP je razvio osnovnu algoritamsku ideju za ugradnju predložaka. Svi autori sudjelovali su u izradi rukopisa i odobravaju njegov sadržaj.


Komentari recenzenata

Izvješće recenzenta 1: Alexander Kel, Genexplain, Njemačka

Komentari recenzenta

U ovom radu autori su uspješno označili genom uljane palme visokokvalitetnom napomenom od preko 26 tisuća gena. Važna novost u pristupu je primjena dva neovisna cjevovoda za predviđanje gena Fgenesh++ i Seqping koji su najbolji dostupni, barem za biljne genome.Predviđanje gena kombinirano je s mnogim dodatnim dokazima, primjenom stvarno velikog broja raznih alata, što ga čini vrhunskom inicijativom za označavanje genoma. Vrlo je važno da su autori kombinirali čiste računske napore s eksperimentalnom transkriptomičkom analizom (koristeći RNA-seq) koja im je pomogla da izvedu bolju anotaciju gena, a također daje dodatnu mogućnost za funkcionalnu interpretaciju rezultata. Ukratko, preporučujem ovaj rukopis za brzo objavljivanje, što će zajednici pružiti novi bogat izvor za analizu ovih vrlo važnih genoma.

1) Trebalo bi bolje opisati podatke o sekvenciranju RNA specifične za tkivo (iz MPOB-a) korištene u radu. Idealno u zasebnom odjeljku.

Odgovor autora: Zahvaljujemo recenzentu na ljubaznom prijedlogu i dodali smo popis biblioteka za sekvenciranje RNA u Dodatnu datoteku 1 .

2) Pravila integracije između rezultata dvaju korištenih cjevovoda također bi trebala biti malo bolje opisana. Tablica 2 je malo zbunjujuća. Možda bi čitatelju mogao pomoći primjer s preklapajućim modelima gena koji dolaze iz dva različita alata.

Odgovor autora: Da bismo spojili cjevovode, pogledali smo skupine gena s kontinuiranim preklapanjem unutar klastera u različitim postotcima duljine. Svaki gen u klasteru preklapa se s najmanje jednim drugim genom iz klastera na zadanom pragu preklapanja (pristup jednostrukog povezivanja). ORF predviđanja s < 300 nukleotida su isključena. Testirali smo različite pragove preklapanja od 60% do 95% u koracima od 5%, kao što je prikazano na Sl. 2 . Smatra se da modeli gena iz istog lanca predviđeni iz dva cjevovoda pripadaju istom lokusu ako se genski modeli unutar lokusa preklapaju na odabranom pragu s barem jednim drugim genom u lokusu. U lokusu, modeli gena mogu se preklapati u različitim regijama kao što je prikazano u Dodatna datoteka 3 : Slika S1a. Modeli gena koji ne zadovoljavaju prag preklapanja formirat će različite skupove gena (Dodatna datoteka 3 : Slika S1B). Preklapanje od 85% odabrano je kao najbolji prag, jer je stopa povećanja broja pojedinačnih genskih lokusa bila viša nakon ove razine praga. Reprezentativni genski model za svaki lokus odabran je na temelju genskog modela s najnižom usporedbom E-vrijednosti s RefSeq-om u odgovarajućem lokusu. Pojedinosti o tome kako se odabiru reprezentativni modeli gena opisani su u odjeljku Metode (redak 246-263).

3) Što se tiče gena bez introna (IG). Mislim da je potrebno više objašnjenja kako bi se tvrdilo da su IG geni zapravo "radni" geni u genomu, ali ne i mogući pseudogeni. Kao što možemo vidjeti iz Tablice 1, samo je dio predviđenih gena dobio dokaz iz transkriptomike i RefSeq-a da su zapravo transkribirani. Koji je udio IG gena dobio takve dokaze?

Odgovor autora: IG geni koji su okarakterizirani u rukopisu potječu iz 26 059 reprezentativnih modela gena s dokazima RefSeq i transkriptoma uljane palme. Oni su iz podskupine "visoke pouzdanosti" svih gena predstavljenih u Sl. 1 . To se također spominje u retku 358-360. Tablica 1 promijenjena je u dijagram toka (Sl. 1 ) za poboljšanje jasnoće.

Izvješće recenzenta 2: Igor Rogozin, NIH, SAD

Komentari recenzenta

Rad opisuje novu bilješku 26.059 gena uljane palme koristeći dva nezavisna cjevovoda za predviđanje gena, Fgenesh++ i Seqping. Autori su identificirali 42 ključna gena uključena u biosintezu FA u uljanoj palmi. Za tri od ovih gena, naime EgFABF, EgFABH i EgFAD3, otkriveni su nedavni događaji duplikacije.

1) Definirao bih GC3 u sažetku.

Odgovor autora: Opis GC-a 3 je dodan sažetku (redak 109).

2) "s teškim repom visokog GC3 regije koje sadrže mnoge gene bez introna i gene povezane sa stresom. " Da li ovaj rezultat podržavaju statistički testovi?

Odgovor autora: Dodatni tekst je dodan u OU 3 (red 442-443) i GO analiza (red 415-423) odjeljci za rješavanje ovog problema. 36% gena bez introna bili su GC 3 -bogata dok je GO analiza pokazala da su u GC-u postojale veće zastupljenosti gena povezanih sa stresom 3 -bogat genski skup u usporedbi sa svim genima uljane palme.

3) "Naša analiza pokazuje da de novo biosintezu FA u mezokarpu i jezgri uljane palme prvenstveno pokreće EgFAB2_1." Nisam siguran da autori imaju dovoljno potpore za ovu tvrdnju. Možda sam nešto propustio.

Odgovor autora: Slažemo se s recenzentom i uklonili smo izjavu. U odjeljku s rezultatima, gen je naveden kao "dominantna kopija gena FAB2 i uvelike odgovoran za pretvorbu C18:0-ACP u C18:1-ACP u de novo biosintezi FA u mezokarpu i jezgri uljane palme" kao ima najveću ekspresiju u oba tkiva. Zahvaljujemo recenzentu na njegovim komentarima.

4) Zaključci u Sažetku izgledaju previše općenito: ". dok pruža teoretsku osnovu za uzgoj ove globalno važne kulture uz pomoć markera". Autori bi mogli pokušati ovaj dio učiniti konkretnijim.

Odgovor autora: Zahvalni smo recenzentu na njegovim preporukama i uredili smo odjeljak Zaključci u Sažetku kako bi bolje odražavao rukopis.

Izvješće recenzenta 3: Vladimir A. Kuznjecov, Bioinformatički institut, Singapur

Komentari recenzenta

U ovoj studiji, autori su razvili integrirani okvir za pronalaženje gena i primijenili ga kako bi identificirali visokokvalitetne modele gena uljane palme koristeći sklop skele pisifera i kombinirajući cjevovode za mapiranje. Odabran je najbolji genski model za svaki lokus kako bi se uspostavio reprezentativni skup gena "visoke pouzdanosti". Ovaj rad daje identifikaciju i karakterizaciju skupa "visoke pouzdanosti" od 26 059 gena uljane palme koji imaju transkriptom i RefSeq podršku, a podržan je bioinformatičkom analizom gena. Studija uključuje usporednu genomiku i redovite bioinformatičke analize, statističke testove i novu bazu podataka. To je dobro osmišljena i zanimljiva studija. Međutim, potrebno je pojasniti i poboljšati nekoliko važnih tvrdnji, rezultata i njihovo tumačenje.

1) Predlažem da se revidira sažetak. Pozadina. Zamijenite uobičajene uvodne rečenice „Pojava brze i jeftine tehnologije sekvenciranja DNK dovela je do lavine podataka koji čekaju da se pretvore u vrijedan uvid o organizaciji i funkciji genoma. Tipična početna točka za analizu genoma je, uobičajeno, označavanje” specifičnijih znanstvenih problema u biologiji genoma uljane palme (npr. točna bilješka gena) i usklađivanje metoda i rezultata s potrebama industrije palminog ulja (ulje prinosi i kvaliteta) i/ili ekonomska učinkovitost industrije. “Ovaj rad predstavlja studiju genoma uljane palme, uključujući usporednu genomičku analizu, zajedno s razvojem relevantne baze podataka i < bioinformatičkih> alata.” Informacije o odjeljku metode nisu prisutne. Rezultati: Rečenica "Naša analiza pokazuje da de novo biosintezu FA u mezokarpu i jezgri uljane palme prvenstveno pokreće EgFAB2_1." prejak je za bioinformatički rad. Zaključci. Zaključak je tjedan i nije konkretan. Izraz “Proučavanje genoma uljane palme olakšat će daljnje razumijevanje njegove genetske regulacije” nije glavni rezultat ove studije. Izraz “pružanje teorijske osnove” nije točan u kontekstu ciljeva ove studije.

Odgovor autora: Slažemo se s recenzentom i uredili smo sažetak. Odjeljak Pozadina je promijenjen kako bi se pružile neke informacije o uljanoj palmi i razlozima istraživanja. Iako nemamo odjeljak Metode, što je u skladu sa zahtjevima časopisa, korištene metode ugrađene su u odjeljak Rezultati. Slažemo se s recenzentima da je izjava za EgFAB2_1 prejaka i uklonili smo je. Zaključci su također uređeni kako bi bolje odražavali rukopis.

2) Informacije o bazi podataka trebaju biti uključene u odjeljke Metoda/Rezultat.

Odgovor autora: Informacije o načinu pristupa bazi podataka dostupne su u odjeljku Deklaracija. Ovu informaciju smo također dodali u odjeljak Sažetak. Podaci o bazi su također dodani u odjeljak Rezultati (red 360-364) i Dodatna datoteka 4 .

3) U zaključku treba sažeti tri-četiri glavna rezultata.

Odgovor autora: Zahvaljujemo recenzentu na konstruktivnom komentaru i uredili smo odjeljak Zaključci u Sažetku kako bi bolje odražavao rukopis.

4) Uvod Ciljevi: bolje bi trebali odrediti cilj i viziju problema. Na primjer, ciljevi programskog kompleksa i baze podataka mogu biti: 1. Razviti visokostandardni referentni/označni sustav gena za analizu genoma uljane palme. 2. Mapirati gene i regulatorne DNA signale/sekvencije povezane s važnim agronomskim osobinama. 3. Razviti i koristiti informacije o genomu za rješavanje bolesti i dlanova otpornih na stres uz povećanu produktivnost.

Odgovor autora: Posljednji odlomak odjeljka Uvod uređen je kako bi bolje odražavao ciljeve projekta.

5) Metode Treba uključiti tijek rada za metodu predviđanja gena i analizu podataka.

Odgovor autora: Poboljšali smo odjeljak Metode kako bismo pružili više pojedinosti o korištenim procesima i dodali dijagram toka cjevovoda. Pojedinosti predviđanja gena opisane su u odjeljku Metode pod zaglavljima “Fgenesh++ Gene Prediction” i “Seqping Gene Prediction”. Procesi za integraciju genskih modela iz oba cjevovoda opisani su u odjeljku “Integracija Fgenesh++ i Seqping genskih predviđanja”.

6) Baza podataka. Zapravo, niste koristili svoju DB za potporu rezultata. DB bi trebao biti važniji dio vašeg rada, opisati i aktivno koristiti u studiji. Možete dati sliku(e) koja prikazuje web sučelje i dodati informacije o pomoći/komentarima jednostavnim za korištenje. Nekoliko primjera (slika(s)) korisnih tragova koji podržavaju glavne tvrdnje (poznati važni i novi geni, zajednički tragovi genskih modela i podataka o transkripciji i ključnih regulatornih signala itd.) mogli bi ovu studiju učiniti zanimljivijom i privlačnijom.

Odgovor autora: Baza podataka, PalmXplore, integrirani je sustav baze podataka koji omogućuje istraživačima da pretražuju, dohvaćaju i pregledavaju informacije o genu uljane palme i pridružene funkcionalne napomene koristeći prikladno sučelje i brzu bazu podataka na pozadini. Razvijen je kao alat za istraživače za jednostavno pretraživanje i pristup rezultatima ove studije. URL baze podataka dostupan je u odjeljku Sažetak i deklaracija. Također smo dodali dodatne informacije o bazi podataka u odjeljku Rezultati (red 360-364) i Dodatna datoteka 4 .

7) str.8-9 Problemi s reproduktivnošću i dostupnošću: Informacije o skupu gena "visoke pouzdanosti", kromosomskim koordinatama ovih gena trebale bi biti dostupne u (novoj) glavnoj tablici. Informacije o strukturi gena i napomene prikazane za gene bez introna, dva i više egzona mogli bi biti korisni za buduća istraživanja. str.11 "svi geni prema njihovom sadržaju GC3 i označili gornjih 10% (2605 ORF) kao bogate GC3 (GC3≥0,75), a donjih 10% kao siromašne GC3 (GC3≤0,37)." Reproducibilnost i dostupnost glavnih podataka/rezultata je važno pitanje. Možete li u (novu) glavnu tablicu uključiti podatke za 2605 ORF-a s eksplicitnim prikazom GC3 bogatih i siromašnih GC3 i GC-iskrivljenih karakteristika gena/izoforma transkripta, navodeći gene bez introna i više egzona, UTR-ove , mjesta eksona i introna? Bazu podataka također treba ažurirati u skladu s tim. Uključujući datoteku pomoći, sažetak statistike i nekoliko primjera bit će vrlo cijenjeni.

Odgovor autora: Uključili smo tablicu Dodatna datoteka 1 . Položaj i struktura gena dostupni su u bazi podataka PalmXplore. URL baze podataka uključen je u rukopis.

8) str. 11 i sl. 3. “Unatoč relativno malom broju gena bogatih GC3 u genomu uljane palme, postoje karakteristični obrasci gradijenata položaja (sl. 3c i d) u blizini predviđenog početka translacije…”. Slike 3c i d ne pružaju informacije o distribuciji frekvencije GC3 u uzvodnim ili nizvodnim regijama mjesta početka transkripcije (TSS). Trebali biste konstruirati tu funkciju raspodjele frekvencije koristeći podatke GC-iskrivljene sekvence za TSS označenih gena od interesa.

Odgovor autora: GC3 je učestalost citozina i gvanina na trećem mjestu kodona. Stoga se koristi samo za definiranje razina citozina i gvanina u kodirajućim regijama. Ovaj se rukopis usredotočuje na generiranje, karakterizaciju i označavanje visokokvalitetnih genskih modela ili genskih regija genoma uljane palme. Iako se slažemo da je karakterizacija promotorske regije važna, ona nije unutar sadašnjeg opsega rukopisa. Trenutno radimo na najboljoj metodi za točno predviđanje TSS-a i regija promotora.

9) str. 11 i sl. 3d CG3 kosi gradijent duž otvorenih okvira čitanja gena bogatih i siromašnih GC3. Os Y prikazuje CG-skew rezultat izračunat pomoću jednadžbe. CG-košenje = (C-G)/(C + G). Međutim, u glavnom tekstu ova formula nije uvedena i raspravljano umjesto toga, CG3-skew = (C3-G3)/(C3 + G3) je uveden i raspravljan, gdje C3 i G3 nisu definirani. Molimo objasnite i napravite odgovarajuće ispravke.

Odgovor autora: Zahvaljujemo recenzentu na komentaru. Došlo je do pogreške pri pisanju na y-osi Slika 3 (sada Slika 4 ) i to je ispravljeno. sl. 3d (sada Slika 4d ) sada pokazuje CG3-košenje. Dodali smo i objašnjenje u legendu slike.

10) str. 11. Analiza sadržaja GC-a, karakteristike GC-iskrivljenosti u egzonima nisu dovoljne za karakterizaciju regulatornih signala i biološku složenost gena na ljestvici genoma i transkriptoma. Za identifikaciju regulatornih signala gena, posebno za inicijaciju i završetak transkripcije, važno je analizirati GC-iskrivljene regije i G-bogate klastere u proksimalnim promotorskim regijama gena, genskom tijelu, nizvodnom području gena (ne samo egzoni). Ove vrste signala mogu osigurati specifičnu regulaciju ekspresije gena koja je često povezana s transkripcijskim sekvencama formiranja R-petlje. Pokazalo se da se strukture formiranja R-petlje (RLFS) mogu pouzdano identificirati/predvidjeti pomoću QmRRFS alata [Wongsurawat et al., NAR, 2012 Jenjaroenpun et al., NAR, 20,015], predviđajući RLFS sekvence unutar proksimalnog gena regijama i u tijelu gena s točnošću 90–92%. Mapiranjem RLFS podataka možete povećati snagu i specifičnost genskih modela. Ova bi analiza mogla pružiti poveznice genskih modela s ključnim regulatornim signalima koji se odnose na inicijaciju transkripcije, mjesta pauziranja polimeraze, alternativne varijante početka i spajanja, otvorene regije kromatina, regije kritične prema bolesti itd. Svi ovi signali genoma snažno su povezani s lokacijama RLFS [ Wongsurawat i sur., NAR, 2012. Jenjaroenpun i sur., NAR, 20,015, Ginno i sur., Genome Res., 2013., Sanz i sur., Molecular Cell, 2016.]. RLFS analiza može ovu studiju učiniti zanimljivijom, novom i biološki važnijom.

Odgovor autora: Ovo je izvrstan prijedlog. Koristili smo QmRRFS da pronađemo sekvence koje formiraju R-petlju (RLFS) u regiji [ATG-2000, ATG + 40] svakog gena [153,154,155,156]. Otkrili smo da je regija neposredno uzvodno od ATG, [ATG-200, ATG] značajno obogaćena za RLFS (p-vrijednost

0,0). Međutim, proučavanje R-petlji, koje su bitne za transkripcijske procese, nije dio ove studije koja se fokusira na kodirajuća područja, i bit će dio sljedeće studije. Također, genom uljane palme trenutno nema kolekciju cDNA sekvenci pune duljine. Nakon što budemo u mogućnosti točno predvidjeti TSS uljane palme, analizirat ćemo CG iskose, R-petlje i druge značajke. Ove analize će biti predstavljene u zasebnom rukopisu nakon što analiza bude završena.

11) str. 11 Analiza ontologije gena pokazuje da su mnogi geni bogati GC3 povezani sa stresom, dok mnogi geni siromašni GC3 imaju funkcije održavanja (vidi GO napomenu u Dodatnoj datoteci 2: Tablica S2). Međutim, tablica 2 pokazuje raznolikije (i zapravo zanimljivije) rezultate, što također ukazuje na slabost tvrdnji autora. Doista, razvrstavanje GO kategorija u Dodatnoj datoteci 2: Tablica S2 prema rezultatu S = (CG3-bogat –CG3-siromašan)/(CG3-bogat + CG-siromašan) pri najmanjoj graničnoj vrijednosti rezultata jednak je |0,2 |, primijetili smo da je 10 najjačih pojmova (vezivanje kisika, aktivnost strukturne molekule, sekundarni metabolički proces, translacija, transkripcijski faktor koji veže sekvencu specifičan za DNA, odgovor na abiotski podražaj, rast stanice, odgovor na endogeni podražaj (posljednji rangirani pojam)) slijede uvjet S > 0,2 (bogat CG3). Nadalje, 17 GO pojmova (regulacija ekspresije gena i epigenetika, motorička aktivnost, vezanje RNA, vezanje nukleotida, aktivnost nukleaze, vezanje lipida, aktivnost kinaze, vezanje nukleinske kiseline, vezanje kromatina, aktivnost faktora translacije, vezanje nukleinske kiseline, aktivnost pretvarača signala , metabolički proces proteina, katabolički proces, aktivnost hidrolaze, razvoj embrija, stanični ciklus, odgovor na izvanstanični podražaj (posljednji rangirani pojam)) slijede stanje S < -0,2 (CG3-loše). Predlažem da se provede uravnoteženija i cjelovitija analiza, interpretacija i rasprava o analizi podataka o obogaćivanju GO.

Odgovor autora: Izračunali smo statistiku obogaćivanja:(#GC3-bogat-#GC3-siromašan)/Ukupan broj gena, (#GC3-bogat-#GC3-siromašan)/(#GC3bogat + #GC3-siromašan), a također smo izračunali hi-kvadrat statistike. Rezultati su prikazani u tablici obogaćivanja GO u Dodatna datoteka 1 .

12) Dodatna datoteka 2: Tablica S8 Možete li objasniti i raspraviti o uočenim razlikama između postotka gena bez introna (PI) u genima bogatim GC3 koji pripadaju istoj GO grani "rast" (PI = 19%), "rast stanica" ( PI = 13%), “stanični ciklusi” (PI = 6) Tablica 8)? Koliko je gena "staničnog ciklusa" uključeno u kategorije "rast" i "rast stanica"? Koliko je "gena staničnog ciklusa" jedinstveno?

Odgovor autora: Ne postoje geni koji pripadaju sve tri kategorije ("rast", "stanični rast" i "stanični ciklus"). Međutim, postoje geni u sjecištu dviju kategorija. Brojevi označenih gena koji spadaju u tri kategorije su sljedeći:


Gledaj video: EN SVT 009. Параметризация моделей (Kolovoz 2022).